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Cancers : le splicéosome entre en jeu

Parce que les mécanismes participant à la cancérogenèse sont extrêmement complexes et variés, il reste encore beaucoup à découvrir. Aujourd’hui, c’est le processus de l’expression des gènes qui est mis en cause dans la survenue du mélanome de l’uvée mais aussi d’autres cancers. 

Cancers : le splicéosome entre en jeu

Splicéosome. Non ce n’est pas une nouvelle ère géologique, mais un mécanisme biologique avec lequel il faut désormais compter en cancérologie. Son rôle dans la survenue des cancers est de plus en plus mis en avant. Ce mécanisme désigne le processus de maturation des ARN messagers, une étape intermédiaire entre l’ADN et les protéines.

Du gène à la protéine 

Le gène sert en effet de modèle pour la formation des protéines. Au préalable, le gène, qui est un fragment d’ADN, est transcrit en ARN messager, ou plus précisément en une forme intermédiaire. Il existe en effet dans la première version de l’ARNm des régions inutiles qui ne serviront pas à la fabrication de la protéine. C’est là qu’entre en jeu le splicéosome, un complexe de protéines qui va nettoyer en quelque sorte l’ARNm pour le rendre fonctionnel. Parmi les protéines de ce complexe figure SF3B1, qui intéresse tout particulièrement l’équipe de Marc-Henri Stern (Inserm/Institut Curie). En effet, elle est mutée dans près de 20 % des mélanomes de l’uvée, une pathologie pour laquelle l’Institut Curie est référent national. Avec 500 à 600 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France, c’est la tumeur maligne de l’œil la plus fréquente. Près de 300 nouveaux patients atteints de cette pathologie sont pris en charge annuellement dans le service d'Ophtalmologie du Dr Laurence Desjardins, à l’Institut Curie.

Une protéine, plusieurs altérations

Les mutations de SF3B1 ont initialement été mises en évidence dans les cancers du sang (notamment les syndromes myélodysplasiques et les leucémies lymphoïdes chroniques). Elles ont aussi été détectées dans un petit nombre de cancers du sein et de mélanomes cutanés. Marc-Henri Stern et son équipe avaient montré, en collaboration avec l’équipe de Richard Marais en Angleterre, la grande fréquence de ces mutations SF3B1 dans le mélanome de l’uvée. Ils se sont donc intéressés au mode d’action de ces altérations et à leurs conséquences.

En étudiant ces mécanismes, ils mettent en évidence la maturation anomale d’environ un millier de gènes. En combinant une analyse bioinformatique et une approche expérimentale, ils sont arrivés à décortiquer les bases moléculaires de cette maturation anomale des gènes. SF3B1 fait partie d’un complexe appelé U2, ayant pour tâche la reconnaissance d’une séquence particulière sur les transcrits immatures, appelée point de branchement. Cette reconnaissance se fait de façon anormale lorsque SF3B1 est mutée, avec la reconnaissance d’un autre point de branchement, et par conséquent une maturation anormale conduisant à des transcrits aberrants.

"C’est la première fois que l’existence de deux points de branchement dans les ARNm est mis en cause dans la survenue de pathologies", explique Marc-Henri Stern, directeur de recherche Inserm. Leur découverte va même au-delà puisqu’elle met en évidence un mécanisme de dérégulation du splicéosome aux conséquences plus larges, car il est commun à tous les types de cancers associés aux mutations SF3B1.

Cette découverte renforce le rôle –déjà largement soupçonné – du splicéosome dans l’apparition de certains cancers. Ce qui ouvre la voie à de nouvelles techniques diagnostiques, mais aussi de nouvelles pistes thérapeutiques à explorer. Le splicéosome n’a pas fini de faire parler de lui en cancérologie.

 

En savoir plus

Cancer-associated SF3B1 mutations affect alternative splicing by promoting alternative branchpoint usage

Samar Alsafadi, Alexandre Houy, Aude Battistella, Tatiana Popova, Michel Wassef, Emilie Henry, Franck Tirode, Angelos Constantinou, Sophie Piperno-Neumann, Sergio Roman-Roman, Martin Dutertre, Marc-Henri Stern. Nature communications

L’équipe de Marc-Henri Stern

 

Texte : Céline Giustranti

Crédit photo : Benoît Rajau / Institut Curie

Mathilde Regnault
17/02/2016