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Moins de mystère autour des tumeurs rhabdoïdes

L’équipe dirigée par Gudrun Schleiermacher et Franck Bourdeaut dans le laboratoire Inserm/Institut Curie d’Olivier Delattre vient d’apporter de nouvelles réponses scientifiques sur le développement des tumeurs rhabdoïdes. Quel a été leur procédé ? Quelles sont les cellules à l’origine de cancers qui n’atteignent que les nourrissons et les jeunes enfants ? 

 

Cet article vous est présenté dans le cadre de la Journée mondiale des cancers de l’enfant.

Moins de mystère autour des tumeurs rhabdoïdes

Ces cancers rares n’affectent que des enfants âgés de moins de deux ans. Toutes les régions du corps et particulièrement les cerveaux sont touchés. Les chercheurs ont réussi à préciser l’identité des cellules impliquées dans le développement de ces pathologies grâce au développement d’un modèle animal bien précis.

L’apparition de ce type de tumeurs est causée par une seule et unique mutation qui est responsable de l’inactivation du gène Smarcb1, découverte par le laboratoire d’Olivier Delattre en 1998. Ce gène participe au bon fonctionnement d’un volumineux complexe protéique. Les scientifiques ont longtemps supposé que les tumeurs rhabdoïdes étaient les seuls cancers engendrés par une anomalie de ce complexe. Aujourd’hui, nous savons que plus de 20% de tous les cancers confondus ont au moins une mutation sur ce complexe. Mais les tumeurs rhabdoïdes ont la particularité de n’être dues à aucune autre anomalie que celles qui aboutissent à l’inactivation de Smarcb1, ce qui en fait un modèle de cancer "simplifié".

Protocole expérimental

Les chercheurs ont essayé d‘obtenir un modèle animal présentant ce type de cancers. Pour cela, le gène smarcb1 a été inactivé grâce à une molécule qui permet d’interrompre le rôle du gène au moment voulu. Une dose plus ou moins forte a pour effet de limiter l’inactivation à seulement un groupe ou à l’ensemble des cellules de l’organisme de la souris. Zhi-Yan Han, ingénieur de recherche au sein de l’équipe, a fait varier la dose et surtout l’âge auquel la "molécule inactivatrice" a été administrée aux modèles animaux. Les souris adultes ont développé des tumeurs, mais jamais de type rhabdoïde. Une inactivation plus précoce, lors de la période néonatale, a entraîné des déficits métaboliques mais pas de cancer. L’équipe a alors essayé à différentes étapes du développement embryonnaire. Les résultats ont été à la hauteur des efforts puisque l’inactivation de Smarcb1 sur des embryons de 6 à 10 jours a abouti à des tumeurs cérébrales dans 100% des cas.

Wilfrid Richer, bioinformaticien, a procédé à des analyses de leur transcriptome, carte d’identité génétique des tumeurs, afin de réaliser des comparaisons inter-espèces. Des similitudes frappantes ont été trouvées avec les tumeurs rhabdoïdes humaines.

Ces résultats ont permis de préciser la deuxième partie des objectifs : déterminer l’identité des cellules à l’origine de ces pathologies. L’équipe a établi que leur développement se situe entre le stade de cellules souches et de progéniteurs neuronaux, avant celui de neurones matures. Le gène Smarcb1 permet donc aux cellules embryonnaires de maturer en se différenciant en neurones. Son absence des les cellules souches du cerveau, tôt au cours du développement embryonnaire, génère des tumeurs de type rhabdoïde. 

Perspectives

L’équipe va lancer en 2016 un essai clinique en coopération avec l’industriel EpiZyme basé à Boston (Etats-Unis) qui a synthétisé une molécule capable de compenser la perte de la fonction de Smarcb1 en restaurant la capacité de différenciation de la cellule.  

L’équipe de l’Institut Curie va continuer à étudier l’évolution des tumeurs rhabdoïdes intracérébrales humaines et de tester des molécules sur le modèle in vivo. C’est le rôle de Céline Chauvin, ingénieur de recherche qui a identifié quelques molécules candidates parmi plus de 1200 !

Ce travail a pu être réalisé grâce aux financements du SIRIC, de l’Institut National du Cancer (INCA), de la Ligue contre le cancer, de la Société française de lutte contre les cancers et leucémies des enfants et adolescents (SFCE), des associations Abigaël, Marabout de Ficelle, Au nom d’Andréa, les Torocinelles, ADAM, Couleurs Jade, Enfants et Santé, Etoile de Martin, Hubert Gouin-Enfance et Cancer et aux nombreux parents d’enfants atteints de tumeurs rhabdoïdes. Le chef d’équipe, Franck Bourdeaut salue le travail d’une équipe à la pointe de l’innovation clinique : "Le soutien d’Olivier Delattre (directeur du laboratoire Génétique et biologie des cancers Inserm/Institut Curie) a été primordial, comme le travail colossal accompli par l’ingénieur de recherche Zhi-Yan Han ou la participation, côté hospitalier, de l’anatomo-pathologiste Paul Fréneaux."   

En savoir plus

Les travaux de l’équipe Génétique et biologie des tumeurs pédiatriques ont été publiés dans l’édition de janvier 2016 de la prestigieuse revue scientifique Nature communication. L’article retrace les expériences menées ces trois dernières années.

L’article sur le site de Nature Communication

L’unité Génétique et biologie des cancers

L’équipe de Gudrun Schleiermacher et de Franck Bourdeaut

 

Légende photo : De gauche à droite, Franck Bourdeaut, Zhi-Yan Han, W. Richer

Crédit photo : Institut Curie 

Mathilde Regnault
03/02/2016