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SHIVA : à l’heure du Bilan, que faut-il retenir !

Lancé en 2012, l’essai clinique SHIVA est emblématique de la médecine de précision. Pour la première fois en cancérologie, était comparé le choix thérapeutique entièrement basé sur le profil moléculaire de la tumeur à ce que l’on fait d’habitude en routine. Retour sur cet essai qui dresse les contours de la médecine de précision de demain avec son coordinateur, le Dr Christophe Le Tourneau, responsable des essais précoces et de la médecine de précision à l’Institut Curie.

Crédit photo : Noak / Le Bar Floréal / Institut Curie
Crédit photo : Noak / Le Bar Floréal / Institut Curie

Dans quel contexte avez-vous décidé de vous lancer dans « l’aventure » SHIVA ?

C. L. T. : Depuis la fin des années 1990, près d’une quarantaine de thérapies ciblées ont été approuvées en cancérologie. Ces thérapies s’attaquent à des cibles spécifiques des cellules cancéreuses. Elles ne peuvent être proposées qu’aux patients porteurs de l’anomalie moléculaire en question. Ces thérapies ciblées ont été développées comme les chimiothérapies, c’est-à-dire par type de cancer. Un exemple emblématique est celui du trastuzumab (Herceptin®) : il est administré aux femmes ayant un cancer du sein surexprimant HER2, soit 15 à 20 % des cancers du sein. Aujourd’hui, on en est presqu’à souhaiter que les patientes expriment HER2, tant les thérapies comme le trastuzumab sont efficaces.

Or le séquençage relativement récent de l’ADN de multiples types de cancers a révélé que les principales cibles thérapeutiques étaient présentes dans la majorité des types de cancers, même si leur incidence est parfois très faible. Ainsi, HER2 est également surexprimé dans 15 à 20 % des cancers de l’estomac et le trastuzumab est efficace dans ces cancers. A l’inverse, HER2 n’est muté que dans 1 à 2 % des cancers du poumon. S’est donc posée la question de savoir s’il ne fallait pas tenir compte en premier lieu des altérations moléculaires, et ce indépendamment de la localisation tumorale, pour prescrire des thérapies ciblées qui ne sont aujourd’hui autorisées que dans les types de cancers dans lesquels elles ont été étudiées. C’est le concept novateur de l’essai clinique SHIVA dans lequel le traitement est déterminé en fonction des altérations moléculaires retrouvées dans la tumeur de chaque patient (carte génétique).

Quelles conclusions tirez-vous de SHIVA ?

C. L. T. : En pratique, SHIVA reposait sur l’établissement de la carte génétique de chaque tumeur : il s’agissait de rechercher plusieurs centaines d’altérations moléculaires en une seule fois afin de déterminer le traitement le plus adapté.(Comprendre le principe de SHIVA). Quand nous avons débuté SHIVA, c’était un défi de réaliser la carte génétique de la tumeur des patients dans un délai compatible avec la clinique. L’essai a démontré la faisabilité de cette approche. Il est possible de réaliser la carte génétique en moins de 4 semaines afin de traiter les patients de façon personnalisée.

D’autre part, les résultats d’efficacité suggèrent une amélioration de la survie sans progression dans un des 3 groupes de patients traités par des thérapies ciblées, celui de la voie des MAP kinases qui regroupait 7 thérapies ciblées (erlotinib, vemurafenib, dasatinib, l’association lapatinib et trastazumab, sorafenib et imatinib). Ce qui n’a pas été le cas dans les deux autres groupes : la voie des hormones (tamoxifène, letrozole et abiratérone) et la voie PI3K/AKT/mTOR (everolimus). Ces résultats sont suffisamment encourageants pour être la base d’un nouvel essai dont le but sera de valider l’approche de la médecine de précision dans le sous-groupe des patients présentant une altération moléculaire de la voie des MAP kinases.

SHIVA a aussi permis, et ce pour la première fois, de montrer la faisabilité de la recherche de plusieurs anomalies moléculaires éligibles pour une thérapie ciblée dans l’ADN tumoral circulant. Or l’avantage de l’ADN tumoral circulant est d’être obtenu à partir d’une simple prise de sang, ce qui en fait une alternative moins invasive, peu douloureuse et plus économique aux biopsies. Cette avancée est extrêmement importante à l’heure où le recours aux tests moléculaires est en plein expansion en raison du développement de nouvelles thérapies ciblées, mais aussi de l’extension de leur prescription.

Et à l’avenir ?

C’est très certainement l’informatique (la bioinformatique) qui permettra de faire des avancées plus conséquentes dans le domaine de la médecine de précision. En effet, le mode d’administration des thérapies ciblées est « unidimensionnel », c’est-à-dire que les algorithmes de traitements ne tiennent compte que d’une altération moléculaire à la fois pour décider de la thérapie ciblée. Ces algorithmes sont imparfaits puisque tous les patients ayant l’altération moléculaire ne répondent pas nécessairement. Il faut très probablement avoir une analyse « multidimensionnelle » et analyser de multiples altérations moléculaires afin de prédire plus finement la réponse aux thérapies ciblées. C’est ce qu’on appelle la biologie des systèmes. Cette dernière nécessitera de nombreux développements en bioinformatique pour aboutir à des améliorations sensibles chez les patients. Se posera également la question de l’intégration des nouvelles immunothérapies qui semblent efficaces dans de nombreux types tumoraux dans la stratégie thérapeutique.

 

Randomized trial comparing molecularly targeted therapy based on tumor molecular profiling with conventional therapy in advanced cancer (SHIVA)
Christophe Le Tourneau, Jean-Pierre DelordAnthony Gonçalves, Céline GavoilleCoraline Dubot, Nicolas Isambert, Mario Campone, Olivier Trédan, Marie-Ange Massiani, Cécile Mauborgne, Sebastien Armanet, Nicolas Servant, Ivan Bièche, Virginie Bernard, David Gentien, Pascal Jezequel, Valéry Attignon, Sandrine Boyault, Anne Vincent-Salomon, Vincent Servois, Marie-Paule SablinMaud KamalXavier Paoletti, for the SHIVA investigators Lancet Oncology, septembre 2015, DOI: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2815%2900188-6/abstract

Shiva a été développé dans le cadre de la labellisation SIRIC.

Un essai rendu possible grâce à la générosité

En plus de nos fidèles donateurs, plusieurs mécènes – Fondation EDF, Malakoff Médéric, Fondation EMV, Fondation Swiss Life – et associations – L’association 109, Courir Pour LaVie Courir pour Curie, Bailar con el Corazon – ont contribué à la réalisation de l’essai SHIVA.

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07/09/2015