Dynamique de l'information génétique : bases fondamentales et cancer - Institut Curie / CNRS UMR 3244 / UPMC

Située sur le campus central de Paris dans le bâtiment Trouillet-Rossignol, l'unité se compose de cinq équipes, comprenant environ 25 membres permanents (chercheurs et techniciens), ainsi qu'un nombre similaire de post-doctorants et d'étudiants diplômés.

Nos recherches visent à élucider la régulation des mécanismes essentiels à l'entretien de l'intégrité génomique, tel que réplication, réparation et recombinaison de l'ADN, ainsi que les points de contrôle du cycle cellulaire. Le dysfonctionnement de ces processus peut provoquer des lésions de l'ADN, en particulier des cassures double brin, principale source des réarrangements chromosomiques typiques des cellules cancéreuses. Le dysfonctionnement des points de contrôle permet également à la cellule de tolérer ces cassures et de propager des lésions non réparées. Nous essayons également d'identifier comment certaines séquences (répétitions en tandem, extrémités chromosomiques non protégées et sites fragiles communs, par exemple) contribuent à la formation des lésions spontanées ou induites du génome et à celle des réarrangements chromosomiques ultérieurs, et comment ces réarrangements, à leur tour, modifient le profil d'expression des gènes dans les cellules tumorales.

Nos modèles expérimentaux incluent des levures, des lignées cellulaires mammifères et humaines, des modèles de mutants murins, ainsi que des échantillons tumoraux. Nous pratiquons un grand nombre de techniques génétiques, moléculaires et cytogénétiques, comme l'hybridation in situ fluorescente et le peignage d'ADN. Nous utilisons aussi des techniques plus globales, telles que micropuces à ADN pour l'analyse de transcriptomes et la cartographie par immunoprécipitation de protéines associées à la chromatine (ChIP chip) aux sites des lésions de l'ADN.

Les équipes de notre unité ont largement contribué à la compréhension de la biologie des cellules cancéreuses. Notamment, nous avons démontré que :

• Les réarrangements chromosomiques des cellules cancéreuses proviennent fréquemment de cycles de cassures et de fusions chromosomiques (connues comme cycles de cassure-fusion-pont) initiés au niveau de séquences particulières, appelées sites fragiles (équipe Debatisse).
• La longueur de chaque télomère (structure protégeant l'extrémité d'un chromosome) est héréditaire et la distribution de la longueur télomérique dans une cellule normale affecte la façon dont le nombre et la structure des chromosomes (caryotype) évolueront si la cellule est transformée (équipe Londono Vallejo).
• L'inactivation de MDM4 (également connu sous le nom de MDMX), une protéine qui inhibe le suppresseur de tumeurs p53, bloque le développement tumoral (équipe Toledo).
• L'exposition des cellules à des radiations ionisantes induit un panel de mutations spécifiques qui conduit à une « signature » identifiable qui s'observe également dans les tumeurs induites par les radiations. La caractérisation de cette signature devrait avoir d'importantes applications légales et médicales (équipe Malfoy).
• Les cassures double-brin de l'ADN s'accumulant dans le mutant de réplication rad27/FEN1 stimule l'instabilité des séquences répétées en tandem du génome et que les cassures survenant au cours de la méiose ne se distribuent pas de manière aléatoire le long des chromosomes (équipe Nicolas).

 
Équipe(s) :

• Recombinaison et Instabilité Génétique
  Chef d'équipe : Alain Nicolas
• Altérations chromosomiques et Cancer
  Chef d'équipe : Bernard Malfoy
• ARN non codant, épigénétique et fluidité du génome
  Chef d'équipe : Antonin Morillon
• Génétique de la Suppression Tumorale
  Chef d'équipe : Pr Franck Toledo
• Organisation fonctionnelle et plasticité des génomes de mammifères
  Chef d'équipe : Pr Michelle Debatisse
• Télomères et cancer
  Chef d'équipe : José-Arturo Londono Vallejo

Plateforme :

• Séquençage haut débit
  Responsable : Alain Nicolas