Offre de Thèse - Conséquences moléculaires et cellulaires d'une radiothérapie FLASH sur le potentiel métastatique dans le médulloblastome.
Date de clôture
Lieu(x) de travail
Orsay
Secteur
Centre de Recherche
CDD
L'Institut Curie est un acteur majeur de la recherche et de la lutte contre le cancer. Il est constitué d'un hôpital, et d'un Centre de Recherche de plus de 1000 collaborateurs avec une forte représentativité internationale.
L’objectif du Centre de Recherche de l’institut Curie est de développer la recherche fondamentale et d’utiliser les connaissances produites pour améliorer le diagnostic, le pronostic, la thérapeutique des cancers dans le cadre du continuum entre la recherche fondamentale et l’innovation au service du malade.

Mécanisme de résistance dans le médulloblastome
Le médulloblastome (MB) est une tumeur pédiatrique hautement invasive du cervelet. Le traitement associant la chirurgie, la radiothérapie (RT) et la chimiothérapie a permis d'atteindre d'augmenter le taux de survie. Néanmoins, 20-30% des patients restent incurables et les survivants souffrent d'effets secondaires très problématiques. Des analyses transcriptomiques ont permis d'identifier 4 groupes différents de MB. Parmi ceux-ci, le groupe 3 représentant 25% des patients est le plus problématique au niveau clinique. Ce groupe est métastatique et résistant à toutes les thérapies actuelles. Les 20 à 30% des patients décédés d'un MB présentent essentiellement un MB de groupe 3. Au niveau moléculaire, ce sous-groupe est mal caractérisé, bien que nous ayons récemment montré qu'une identité anormale sans rapport avec le cervelet y joue un rôle clé (Garancher et al., Cancer Cell, 2018). Etant donné que la radiothérapie (RT) est centrale dans le traitement du MB et que les MB de groupe 3 rechutent
fréquemment, le but de notre projet est d'étudier le mécanisme par lequel le groupe 3 MB échappe à la RT. À cette fin, nous utiliserons différents modèles in vitro et in vivo, tels que des lignées cellulaires de MB, des xénogreffes dérivées de
patient humain (PDX) et des progéniteurs cérébelleux primaires de souris modifiés par transduction (surexpression d'oncogènes ou knock-down (shRNA ou CRISPR) de suppresseurs de tumeurs). Nous étudierons leur réponse à la RT, à la fois in vitro et in vivo, après greffe orthotopique chez la souris au niveau du cervelet par stéréotaxie. Une approche ciblée sera réalisée pour étudier l'activation de la voie p53 et son rôle puisque, de manière surprenante, le groupe 3 MB conserve un gène WT TP53 intact. Une approche non biaisée par RNAseq sera également entreprise. Au cours de la thèse, la sélection clonale sera étudiée par barcodes et RNAseq "single cell" et un criblage CRISPR non biaisé sera effectué pour étudier le mécanisme de résistance.

Profil du candidat (compétences techniques, linguistiques …)
Pas de restriction de nationalité mais pas d'activité ni résidence en France (travail, stage…) pour plus de 12 mois au cours des 3 dernières années

Financement
THERADNET Marie Curie ITN: 15 financements de 3 années de thèse (ESR) voir ESR14: Conséquences moléculaires et cellulaires d'une radiothérapie FLASH sur le potentiel métastatique dans le médulloblastome.

Date de démarrage et durée
Dès que possible (avant décembre 2019) - 3 ans

Exemple : +33112365489.
Seuls les PDF sont acceptés.