Cellules contorsionnistes : ou comment faire passer un chameau par le trou d’une aiguille

Céline Giustranti
13/06/2017
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Les cellules peuvent se faufiler partout dans l’organisme, mais le prix à payer est lourd : la migration des cellules endommage leur noyau et leur ADN, et s’ils ne sont pas réparés, les conséquences pour la cellule, voire pour l’organisme, peuvent être délétères.
Micro-canaux / Mathieu PIel

Quand l’enveloppe nucléaire s’ouvre...

On pensait jusqu’à présent que cette enveloppe qui sépare le matériel génétique du reste de la cellule ne s’ouvrait qu’au moment de la division cellulaire pour distribuer l’ADN dans les deux cellules filles. « En fait l’enveloppe nucléaire se rompt très régulièrement dans certains contextes tout à fait physiologiques, comme la migration cellulaire, raconte Matthieu Piel, directeur de recherche au CNRS. L’ADN entre donc en contact avec tous les composants cellulaire, notamment ceux présents dans le cytoplasme avec lesquels il n’est pas censé interagir. »

... surcroit de travail pour les systèmes de réparation

Heureusement, il existe des systèmes de réparation très efficaces pour combler les brèches qui se forment dans l’enveloppe nucléaire. L’une des explications à la formation de ces « trous » évoquée par les chercheurs est la pression générée par le déplacement au sein de tissus très confinés.

Dans le rôle de la boîte à outils de l’enveloppe nucléaire, l’équipe Biologie cellulaire systémique de la polarité et de la division (CNRS/IPGG/Institut Curie) de Matthieu Piel est tombée sur une de ses « vieilles amies » : le complexe protéique ESCRT III. Ce complexe était déjà au cœur de deux autres de leurs découvertes majeures : le déclenchement de la dernière étape de la division cellulaire, le moment clé où les deux cellules filles se séparent définitivement pour aller « vivre leur vie », et la réparation de la membrane plasmique. « De prime abord, on pourrait en conclure que ESCRT est la clé de nombre de processus essentiels à la vie de la cellule, souligne le chercheur. Notre idée est plus simple. Ce complexe protéique reconnaîtrait plutôt des formes particulières de la membrane, en forme de cou, et les élimine. » Au niveau des enveloppes nucléaires, cela se traduit par la réparation des brèches induites par la migration.

La réparation doit aussi s’effectuer au niveau de l’ADN, car ces ruptures de membrane semblent coïncider avec une augmentation de l’endommagement du matériel génétique. « Ce n’est pas très surprenant, ajoute le chercheur. Les cellules possèdent des mécanismes pour se débarrasser de l'ADN qui n'est pas dans le noyau. Il s’agit souvent d'ADN viral donc potentiellement dangereux. Lorsque l'enveloppe nucléaire s'ouvre, ces mécanismes d’élimination peuvent atteindre l'ADN qui se trouve dans le noyau et l’endommager. » Tant que les systèmes de réparation fonctionnent, tout se passe bien. Les dommages sont réparés.

...et danger de mort cellulaire,

La survie des cellules en migration dépend donc de l’efficacité des systèmes de réparation. Si ceux-ci fonctionnent mal, le risque est alors grand de voir s’accumuler erreurs et instabilités génomiques en leur sein. « Ces défaillances de l’enveloppe nucléaire et des systèmes de réparation de l’ADN sont source de vieillissement pour les cellules. Elles peuvent également entraîner leur mort, rappelle le chercheur. A l’échelle de l’organisme, elles pourraient  se traduire par l’induction de mécanismes d’inflammation ou des réactions auto-immunes. »

...mais aussi peut être un espoir thérapeutique

Une autre conséquence, et pas des moindres, impliquerait la migration des cellules tumorales. Des lésions dues au déplacement peuvent-elles se surajouter à celles existants dans ces cellules et les rendre plus agressives ? L’étude de l’équipe de Matthieu Piel montre aussi qu’une combinaison de traitements affectant la réparation de l’enveloppe nucléaire et la réparation de l’ADN entraine la mort des cellules migratoires. Peut-être une piste pour atteindre les cellules métastatiques, qui s’auto-détruiraient en migrant au travers des tissus. Des études complémentaires seront nécessaires pour élucider ce point. « A ce stade le message à retenir est que la barrière entre le noyau et le cytoplasme est très fragile. De son entretien et de sa réparation constantes dépend la survie des cellules, ce qui était totalement inconnu à ce jour », conclut Matthieu Piel.

Référence
ESCRT III Repairs Nuclear Envelope Ruptures During Cell Migration to Limit DNA Damage and Cell Death
M. Raab, M. Gentili, H. de Belly, H.R. Thiam, P. Vargas, A.J. Jimenez1, F.Lautenschlaeger, R. Voituriez, A.M. Lennon Duménil, N. Manel, M. Piel
Science, 24 mars 2016, DOI: 10.1126/science.aad7611

Légende : Une découverte rendue possible grâce à ...
Les micro-canaux que développent Matthieu Piel et son équipe depuis plusieurs années, - et dans lesquels se déplacent les cellules dans les images ci-dessus - ont contribué à cette découverte qui a par ailleurs été ensuite observée dans des explants de tissu « Toutefois l’avancée technologique sans laquelle elle n’aurait pas été possible est l’outil pour détecter les ruptures de l’enveloppe nucléaire, mis au point par l’équipe Immunité innée chez l'homme (Inserm/Institut Curie) de Nicolas Manel et qui fait actuellement l’objet d’une demande de brevet, » précise Matthieu Piel. Crédit : Hawa-Racine Thiam/Institut Curie

 

Pour en savoir plus

Sans oublier les autres avancées

Parallèlement Matthieu Piel poursuit sa collaboration très fructueuse avec l’équipe d’Ana-Maria Lennon-Duménil (Inserm/Institut Curie) http://u932.curie.fr/fr/equipes-de-recherche/protease-et-immunite-ana-maria-lennon-dumenil/protease-et-immunite-0077). Ils viennent d’ailleurs de montrer comment l’actine, clé de voute de l’architecture des cellules, déforme le noyau pour passer dans des trous. De nouveau, la collaboration entre immunologistes et biophysiciens s’avèrent gagnante et les processus de migration des cellules dendritiques, les sentinelles de l’organisme, se révèlent à grand pas.

Perinuclear Arp2/3-driven actin polymerization enables nuclear deformation to facilitate cell migration through complex environments
Hawa-Racine Thiam, Pablo Vargas, Nicolas Carpi, Carolina Lage Crespo, Matthew Raab, Emmanuel Terriac,Megan C. King, Jordan Jacobelli, Arthur S. Alberts, Theresia Stradal, Ana-Maria Lennon-Dumenil, Matthieu Piel
Nature communications, 2016 Mar 15;7:10997. doi: 10.1038/ncomms10997.