L’Institut Curie présent au congrès de l’AACR 2019 à Atlanta

Chaque année, le congrès de l’AACR permet de faire le point sur les dernières découvertes en cancérologie, de la recherche fondamentale à la recherche clinique. Des experts du monde entier s’y retrouvent pour partager les résultats de leurs travaux et nouer des collaborations. Pour l’Institut Curie, il s’agit d’un congrès majeur et d’une occasion unique de faire valoir son expertise.

Parmi les présentations mises en avant par les médecins chercheurs de l’Institut Curie, le point sera fait sur deux sujets prioritaires : le traitement des cancers du sein et de l’ovaire et des cancers pédiatriques.

Programme des présentations :

• Samedi 30 mars, 10h45 heure locale - Cancer du sein et de l’ovaire : des cellules saines empêcheraient l’action de certains médicaments - Fatima Mechta-Grigoriou, chercheuse et cheffe de l’équipe Stress et Cancer, à l’Institut Curie (Unité Inserm U830, équipe labélisée Ligue nationale contre le cancer) Elle y présentera les résultats de deux publications majeures concernant les cancers du sein et de l’ovaire et notamment le rôle des fibroblastes.
• Samedi 30 mars, 16h15, heure locale - Cancers pédiatriques : en route vers une médecine de précision. Le Dr Gudrun Schleiermacher, pédiatre et chercheuse partagera avec les oncologues du monde entier sa connaissance de la génomique des cancers de l’enfant et des pistes thérapeutiques qu’elle ouvre.
• Dimanche 31 mars, 16h35, heure locale - Elisabetta Marangoni présentera les résultats de ses recherches sur les modèles précliniques de métastases osseuses de cancers du sein luminaux. Les travaux présentés ont été réalisés au Laboratoire d’Investigation Préclinique, en collaboration avec plusieurs médecins et généticiens de l’hôpital (Guillaume Dutertre, Paul Cottu, Ivan Bièche, Anne Salomon) et portent sur PLK1 comme nouvelle cible thérapeutique pour les cancers du sein ER positifs hormono-résistants. Le traitement par un inhibiteur de PLK1 s’est traduit par des réponses complètes dans des xénogreffes établies à partir de biopsies de métastases osseuses prélevées de patientes avec un cancer du sein agressif. Le même traitement s’est avéré très efficace dans des modèles précliniques de résistance acquise au palbociclib (inhibiteur de CDK4/6) et par conséquent présente un intérêt clinique majeur.
• Lundi 1^er avril, 13h35 heure locale - Cancer du sein : une simple prise de sang pour améliorer les choix thérapeutiques – Le Pr François-Clément Bidard, oncologue médical, présentera les essais cliniques nationaux initiés par l’Institut Curie sur les biomarqueurs circulants pour améliorer le choix des traitements pour les femmes atteintes de certains cancers du sein métastatiques, particulièrement difficiles à soigner.

Posters présentés

• Kevyan Rezai, mardi 2 avril, 13h, heure locale

Session : Pharmacokinetics and Pharmacodynamics / Preclinical Toxicology

Titre : Population pharmacokinetic modeling of ibrutinib administered in patients with relapsed or refractory B cell malignancies eligible for autologous stem cell transplantation

Actuellement l’une des approches en oncologie est de développer des associations de thérapies ciblées afin d’optimiser l’efficacité et de limiter l’émergence de résistances acquises. Parmi celles-ci, le protocole OPTIMUM s’intéresse à l’association d’un anti-BRAF (le vemurafenib) et d’un inhibiteur de kinase cycline dépendante 4 ou 6 (le palbociclib) chez des patients atteints d’un mélanome métastatique porteur d’une mutation V600E de l’oncogène BRAF avec perte de l’expression de CDKN2A et exprimant le gène rétinoblastome. Dans cette étude clinique multicentrique, le département de Radio-Pharmacologie de l’Institut Curie a été en charge d’examiner l’existence ou non d’une interaction pharmacocinétique (PK) liée à l'association de vemurafenib et palbociclib grâce à une modélisation de pharmacocinétique de population (PKPOP) des concentrations sanguines de ces deux molécules chez 18 patients inclus dans cette étude clinique. Au total 236 échantillons sanguins ont été utilisés pour la détermination des concentrations du vemurafenib et 275 pour celle du palbociclib. Ce modèle PKPOP nous a permis d’estimer de manière précise les paramètres PK de ces deux molécules et de démontrer l’influence du taux d’albuminémie sur la clairance d’élimination du palbociclib et l’influence du poids des patients sur la clairance et le volume de distribution du vemurafenib. Nous n’avons trouvé aucune preuve significative de l’existence d’une interaction médicamenteuse entre ces deux molécules.

• Marc-Henri Stern, mardi 2 avril, 8h, heure locale 

Session : Tumor Evolution and Heterogeneity 1

Les mélanomes primaires de l'uvée (MU) sont des tumeurs génétiquement simples, présentant peu de mutations somatiques et d'altérations en nombre de copies (CNA). Ces tumeurs métastasent fréquemment, surtout avec une localisation hépatique, sans que les mécanismes moléculaires de la progression métastatique soient élucidés. D’autre part, ces tumeurs présentent une chimiorésistance primaire dont la cause est inconnue. Dans ce travail, nous avons évalué l'hétérogénéité du MU en séquençant 16 échantillons primaires et 75 échantillons métastatiques issus de 25 patients. Nous décrivons deux classes de tumeurs en fonction de leur statut du gène MBD4 ayant des évolutions génétiques différentes. Les MU sauvages pour MBD4 sont des tumeurs homogènes, acquérant peu de nouvelles mutations – dont aucune nouvelle mutation oncogénique - lors de la progression métastatique. Cependant, plusieurs CNA récurrents sont acquis au cours du processus métastatique. Les UM déficientes pour MBD4 sont hypermutés, associés à une très grande hétérogénéité génétique et à de nouvelles mutations oncogéniques. Les profils CNA sont similaires à ceux des tumeurs sauvages pour MBD4. Les conclusions de notre travail sont (1) la grande homogénéité du MU sauvage pour MBD4, de loin les plus fréquents, exclut l’hétérogénéité tumorale comme mécanisme de résistance aux traitements ; (2) cette absence d’hétérogénéité prédit des réponses durables aux thérapies ciblées quand celles-ci seront identifiées ; (3) l'acquisition continue de mutations dans le contexte de déficit en MBD4 dévoile la chronologie des événements oncogènes dans ces tumeurs.

• Marie Dutreix, lundi 1er avril, 13h & mardi 2 avril 8h, heure locale

Titre du poster : Molecular analysis of the mechanism of action of AsiDNATM brings new clues on DNA damage response regulation

Session: Tumor Radiosensitivity or Resistance

Les molecules AsiDNA sont des leurres qui miment des cassures double chaine de l’ADN, activent les enzymes de signalisation des dommages DNA-PK et PARP, et de ce fait perturbent l’ensemble des voies de réparation. Ce travail investigue la chronologie des événements moléculaires dans les cellules traitées par AsiDNA et les conséquences sur leur cycle cellulaire, leur prolifération et leur survie.

Titre du Poster : AsiDNATM, a novel DNA repair inhibitor to sensitize aggressive medulloblastoma subtypes

Session: Targets and Therapies in Pediatric Cancer, mardi 2 avril, 8h 

Les tumeurs pédiatriques medulloblastome sont traitées par radiothérapie souvent au prix de séquelles irreversibles. Le travail présenté démontre que les inhibiteurs de réparation AsiDNA augmentent l’efficacité de la radiothérapie sans ajouter de toxicité dans des modèles xenogreffés portant des tumeurs pédiatriques cérébrales. Cette découverte ouvre la porte à un meilleur control des tumeurs des groupes les plus agressifs et à éventuellement une réduction de dose pour les autres.

Titre du poster: AsiDNATM, a targeted therapy with no acquired resistance

Session: Drug Resistance 3

La plupart des traitements anticancereux sont donnés en plusieurs sessions sur des période longues ce qui favorise l’apparition de tumeurs resistantes. Les molécules AsiDNA sont des inhibiteurs de réparation qui du fait de leur mécanisme d’action original (voir poster 1750) ne permettent pas l’apparition de résistance. De plus, les cellules tumorales ayant subi un traitement prolongé par AsiDNA présentent des modifications épigénétiques qui leur confèrent une plus grande sensibilité au traitement.

Consulter le programme complet des présentations