Caractérisation des mécanismes favorisant l’accumulation des Tregs tumoraux chez les patients présentant un cancer du poumon

Les cellules T régulatrices (Tregs) sont une sous-population de cellules CD4+. Les Tregs ont une fonction suppressive qui inhibe la prolifération et l’activité des cellules T effectrices (Teffs) qui contribuent à l’élimination de pathogènes ou à la diminution de tumeurs. Le rôle des Tregs est donc double : 1) effet bénéfique (prévient l’auto-immunité, le rejet du fœtus…) ; 2) effet délétère (participe au développement de la tumeur, diminue l’effet d’un vaccin…). Notamment, de nombreuses tumeurs favorisent l’accumulation des Tregs, qui facilitent le développement du cancer. Il est important de noter que les Tregs s’adaptent au micro-environnement de la tumeur et présentent des caractéristiques spécifiques (production de certaines protéines) qui permettent leur identification et potentiellement leur élimination spécifique grâce aux immunothérapies. De plus, les Tregs sont activés dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur, où ils se différencient en cellules capables de recirculer et de migrer vers la tumeur. S’il existe quelques études anecdotiques portant sur les caractéristiques moléculaires associées à l’hétérogénéité des Tregs et à leur adaptation tumorale, les mécanismes sous-tendant la génération et la localisation des Tregs associés à la tumeur, la dynamique moléculaire de ces processus, ainsi que la relation clonale entre les Tregs de la circulation sanguine, des ganglions et de la tumeur, restent méconnus.

Notre projet vise à identifier la « garde-robe tumorale » des Tregs, ainsi que les mécanismes que les tumeurs pulmonaires utilisent pour favoriser leur accumulation, leur adaptation et leur survie ; l’objectif final étant de cibler spécifiquement les Tregs présents dans la tumeur (mais pas les autres Tregs du corps), favorisant l’éradication de la tumeur tout en évitant l’auto-immunité et/ou d’exacerber l’inflammation.

En pratique, nous isolons les Tregs du sang, des tumeurs pulmonaires et des ganglions lymphatiques métastatiques obtenus après élimination chirurgicale, et nous les étudions à l’aide de technologies de séquençage de cellules uniques à haut débit. Cette innovation technologique permet la combinaison de différents niveaux d’information (l’épigénome, le transcriptome ou l’ARN, et le clonotype ou TCR), permet l’exploration des liens existant entre la spécificité clonale et les caractéristiques transcriptomiques, ainsi que la compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant l’adaptation des Tregs à la tumeur.

Cette étude devrait fournir des informations essentielles sur les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des sous-populations de Tregs et de Tconvs des patients atteints de cancer du poumon, favorisant la mise au point de nouvelles stratégies pharmaceutiques pour vaincre le cancer.

Ce projet est mené par Jimena TOSELLO (Post-Doc) et Wilfrid RICHER (Bio-informaticien) (Thématique B).

Collaborateurs  :

Nicolas Girard, A. Seguin-Givelet, Institut du Thorax (Curie-Montsouris)