Instabilités génomiques et transcriptomiques dans les pathologies humaines

• Les mutations germinales délétères des deux gènes majeurs de susceptibilité, BRCA1 et BRCA2, augmentent le risque de développer des carcinomes du sein et de l’ovaire. BRCA1 et BRCA2 codent pour des acteurs clés de la réparation de l’ADN par la voie de la recombinaison homologue (HR) et se comportent comme des gènes suppresseurs de tumeurs classiques dans environ la moitié des cancers du sein « triple négatif » (récepteurs hormonaux négatifs, HER2 non amplifié) et des cancers ovariens de haut grade. Nous avons identifié une signature d’instabilité génomique liée à l’inactivation de la HR (HRD, également appelé BRCAness), le plus souvent par l’inactivation de BRCA1 ou BRCA2 (1); brevets publiés: 123056483 et 61913637; licence exclusive avec Myriad Genetics, USA). Cette signature mesure le nombre de changements d’état de grande taille (LST), un grand nombre signant l’HRD. Nous avons montré que les LST correspondaient à des translocations entre chromosomes, développé une signature prédictive des mutations BRCA2 et confirmé l’intérêt diagnostique de la signature LST sur des séries indépendantes de cancers du sein et de l’ovaire  ADDIN EN.CITE.DATA (2-14). Les développements récents incluent l’adaptation de la signature LST à partir du séquençage de génome entier de faible couverture pour un diagnostic robuste et économique (15).
• Cependant, l’identification de profils génomiques inhabituels dans le carcinome ovarien nous a amenés à identifier une nouvelle instabilité génomique liée à l’inactivation de CDK12 (16). Cette instabilité est caractérisée par de nombreuses duplications géantes en tandem réparties sur le génome de la tumeur. CDK12 code pour une kinase dépendante de la cycline K qui active l’ARN polymérase II. Son inactivation a pour principal effet de stimuler la polyadénylation prématurée intronique, régulant négativement l’expression de grands gènes, y compris les gènes de réparation de l’ADN. Cependant, à l’inverse de beaucoup de gènes de réparation de l’ADN, nous avons pu exclure les mutations germinales de CDK12 comme facteur de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire (17).
• Comme beaucoup de cas de prédisposition au cancer du sein ne sont pas expliqués par les mutations germinales de BRCA1, de BRCA2 ou d’autres gènes HR, nous avons caractérisé de manière approfondie une famille présentant une prédisposition inhabituelle aux cancers du sein et du rein. Ceci nous a conduit à identifier BAP1 comme un nouveau gène prédisposant au carcinome à cellules claires du rein, alors que son rôle dans la prédisposition au cancer du sein était exclu (18). Nous avons cherché à comprendre les fonctions de BAP1 dans les modèles cellulaires et avons montré de profonds changements métaboliques et cellulaires liés à l’expression de BAP1 (19). BAP1 est une déubiquitinase, principalement de l’histone H2A (H2AK119ub1), régulant négativement l’action du complexe répressif Polycomb 1 (PRC1). Nous participons actuellement à des études internationales sur les mutations héréditaires de BAP1 (20).
• Les maladies liées à des défauts de réparation de l’ADN incluent des syndromes complexes pédiatriques rares, associant souvent une immunodéficience et une prédisposition au cancer. Nous avons caractérisé des formes inhabituelles de ces maladies, notamment l’ataxie télangiectasie, la maladie de Nijmegen et l’ATLD, parfois découvertes chez l’adulte, et mis au point des tests pour faciliter le diagnostic et comprendre les conséquences des mutations des gènes ATM, MRE11 et NBN sur la réparation de l’ADN (21-27).
• L’exploration d’un patient atteint de mélanome uvéal métastatique (MU) ayant bénéficié d’une réponse exceptionnelle aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire nous a conduit à la découverte le rôle de l’inactivation de MBD4 dans une nouvelle forme d’instabilité mutationnelle (28). Nous avons montré l’acquisition continue de mutations au cours de l’évolution de la maladie et utilisé cette horloge biologique pour reconstruire l’histoire naturelle de la maladie (29). Nous avons récemment montré le rôle des mutations germinales de MBD4 dans la MU (30). Nous conduisons actuellement le projet INCa PRT-K19 TREAT-MBD4 afin de mieux caractériser ce syndrome de prédisposition, notamment dans les tumeurs cérébrales, de développer des outils diagnostiques originaux, et d’exploiter ces mutations MBD4 pour développer des thérapeutiques ciblées.
• Notre découverte de mutations du gène SF3B1 dans le mélanome uvéal (31) nous a conduit à aborder l’instabilité transcriptionnelle, et plus précisément les anomalies de l’épissage liées à ces mutations (32-34). L’analyse pan-cancers par cloud computing (en collaboration avec Seven Bridges, États-Unis) nous a permis d’identifier les mutations de SUGP1 comme une génocopie de SF3B1 (35). Les conséquences oncogéniques de ces mutations sont activement recherchées en étroite collaboration avec le groupe de recherche translationnelle de S. Alsafadi.
• Nous avons fait l’hypothèse que les anomalies d’épissage pouvaient représenter une source d’immunogénicité tumorale, hypothèse que nous avons validée, en étroite collaboration avec l’équipe d’O. Lantz, Inserm U932 (36). Brevet : 20305477.

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