MDM4 & TELOMERES

Une mutation germinale de MDM4, le régulateur majeur de p53, dans un syndrome familial de dysfonctionnement télomérique

La dyskératose congénitale est un syndrome d'insuffisance médullaire héréditaire prédisposant aux cancers qui est causé par un dysfonctionnement des télomères. Un modèle murin a suggéré que p53 régule le métabolisme des télomères, mais la pertinence clinique de cette découverte était restée incertaine. Une mutation germinale faux-sens de MDM4, le régulateur négatif de p53, a été trouvée dans une famille présentant certaines des caractéristiques d’une dyskératose congénitale, tels qu’une hypocellularité de la moelle osseuse, des télomères courts, un carcinome épidermoïde de la langue et une leucémie myéloïde aiguë. En utilisant un modèle murin, nous avons montré que cette mutation (p.T454M) conduit à une augmentation de l'activité p53, une diminution de la longueur des télomères et une insuffisance médullaire. Des variations de l'activité de p53 modifient fortement le phénotype des souris Mdm4 mutantes, ce qui suggère une explication pour l'expressivité variable des symptômes de la maladie dans la famille. Nos données ont indiqué qu'une activation germinale de la voie p53 peut provoquer un dysfonctionnement des télomères, et ont révélé que des polymorphismes affectant cette voie peuvent agir comme des modificateurs génétiques de la biologie des télomères et du fonctionnement de la moelle osseuse.

Pour plus d’information:

Science Advances 2020, 6, eaay3511: https://advances.sciencemag.org/content/6/15/eaay3511