Médulloblastome

Le Médulloblastome (MB), localisé dans le cervelet, est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’enfant.  Son traitement actuel associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, a permis d’atteindre un taux de survie de 70% à 80% à 5 ans. Cependant, 20 à 30% des tumeurs restent incurables. Ces médulloblastomes de haut risque appartiennent en grande majorité au sous-groupe de médulloblastomes le moins bien caractérisé appelé groupe 3 (G3) qui présente une expression très forte de c-MYC.  Les médulloblastomes de G3 présentent également une caractéristique surprenante : ils expriment un ensemble de gènes caractéristiques des photorécepteurs, un type cellulaire de la rétine.  Ce programme photorécepteur définit une identité anormale et aberrante puisque le médulloblastome de groupe 3 se développe dans le cervelet.

Nous avons montré que NRL, un TF de la famille MAF spécifiquement exprimé dans les photorécepteurs de la rétine dans le contexte physiologique, est également exprimé dans le MB de groupe 3 où il permet l’établissement de cette identité aberrante en association avec CRX, un autre TF spécifique de la rétine. Ils sont, tous deux, nécessaires à la progression tumorale en induisant la prolifération des cellules cancéreuses et en les protégeant de la mort cellulaire par apoptose (Garancher et al., Cancer Cell 2018). Ce travail étend le concept de dépendance au lignage d’origine dans le cancer en montrant qu’une identité aberrante caractérisée par un lignage sans lien avec le tissue d’origine peut représenter une dépendance. Nous avons également identifié un de leur gène cible et validé le potentiel thérapeutique de son ciblage en montrant l'efficacité sur des modèles précliniques d’agents pharmacologiques inhibant les protéines anti-apoptotiques de la famille BCL2.

Récemment, nous avons également montré qu'un sous ensemble de médulloblastomes de groupe 3 est associé à une activation de la voie de signalisation TGF/Activine/Smad2/3 par l'intermédiaire d'une sécrétion autocrine de l'Activine B. Notre travail démontre également le fort potentiel thérapeutique du ciblage de cette voie de signalisation avec des inhibiteurs kinases des récepteurs (Morabito et al., EMBO Mol Med 2019; Brevet 2021 WO 2021/047775).

En utilisant des approches expérimentales in vitro et in vivo croisées avec des analyses des données de patients, nos projets en cours ont pour but de mieux comprendre la biologie des MB à haut risque.