Mélanome

Le Mélanome, un des cancers de la peau les plus mortels, est principalement dû à la dérégulation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK causée par des mutations activatrices de BRAF dans 50% des cas et de NRAS dans 15% des cas.

Nous avons développé des modèles complexes de souris génétiquement modifiées pour évaluer les contributions respectives des différentes kinases RAF au cours du développement normal et pathologique du lignage mélanocytaire. Nous avons démontré que la voie de signalisation RAF/MEK/ERK est requise pour l’autorenouvellement des cellules souches mélanocytaires (Valluet et al., Cell reports 2012), apportant ainsi la première démonstration in vivo que les protéines RAF peuvent être impliquées dans le maintien d’un « caractère souche ». Nous avons également utilisé ce modèle de souris pour étudier le rôle des kinases RAF dans le mélanome induit par une protéine NRAS activée par mutation (NRAS^Q61K) à chaque étape de la progression tumorale : de l’initiation (formation du naevus benin) au mélanome invasif (Dorard et al., Nat Commun. 2017). Nous avons montré que BRAF jouait un rôle critique dans l’initiation des mélanomes induits par NRAS qui ne peut pas être compensé par CRAF. En revanche, les protéines RAF montrent des fonctions redondantes dans les tumeurs malignes déjà formées. De manière intéressante, nous montrons pour la première fois que ARAF peut compenser l’absence de BRAF et CRAF, mettant en évidence une dépendance de la voie de signalisation RAF dans le mélanome induit par NRAS (Druillennec et al., Mol Cell Oncol. 2017). Nos études en cours portent sur les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de la contribution des trois kinases RAF dans la progression du mélanome.