Optimisation des réponses immunitaires anti-tumorales dans les patients atteints de tumeurs rhabdoïdes : une approche translationnelle

Les tumeurs rhabdoïdes (TR) sont rares mais très dangereuses, et se développent principalement durant la petite enfance. Ces tumeurs ont été originellement décrites dans les tissus mous, mais elles sont la plupart du temps observées dans le système nerveux central, sous le nom de tumeurs rhabdoïdes tératoïdes atypiques (AT-RT). Malgré les progrès thérapeutiques, le pronostic des patients TR demeure catastrophique, avec une survie globale atteignant difficilement 40% et ce quelle que soit la localisation anatomique. Il est donc urgent de mettre au point de nouveaux et meilleurs traitements.

En collaboration avec les équipes SIRIC de Franck Bourdeaut et Joshua Waterfall, nous avons récemment montré (Leruste et al, Cancer Cell. 2019) que les TR, qui sont génétiquement simples, car elles sont caractérisées par la perte d’un gène SMARCB1, peuvent être ciblées par immunothérapie. Cette observation est nouvelle, car comme les TR présentent un très faible nombre de mutations, elles étaient donc considérées comme peu immunogéniques. Nous avons montré que la dérégulation de l’expression de rétrovirus endogènes (ERVs), secondaire à la perte de SMARCB1 est l’un des mécanismes sous-jacents à l’immunogénicité de ces tumeurs. À ce jour, l’objectif de notre étude est de i) comprendre la nature des antigènes reconnus par les cellules immunitaires et ii) développer des immunothérapies translationnelles combinées pour les TRs.

Pour identifier les antigènes tumoraux, nous analysons des cellules tumorales issues de lignées cellulaires ou de xénogreffes dérivées de patients, ainsi que les lymphocytes T infiltrant la tumeur. Nous faisons des études multi-paramétriques incluant la spectrométrie de masse, les banques de peptides combinatoires ainsi que les prédictions structurelles in silico. Les candidats peptidiques déterminés par ces techniques seront synthétisés, et ceux capables d’induire une meilleure réponse spécifique de la tumeur seront sélectionnés. De plus le récepteur des cellules T (TCR) reconnaissant ces antigènes sera utilisé pour générer des cellules T-TCR fonctionnelles pour la thérapie par transfert adoptif de cellules.

Cependant, pour générer une réponse immunitaire anti-tumorale efficace, les cellules T spécifiques de la tumeur doivent être correctement activées, et les cellules immunosuppressives associées à la tumeur doivent être désactivées. Le deuxième objectif de ce projet est de cibler les populations pro-tumorales et de bloquer les molécules immuno-suppressives. L’analyse de l’infiltrat immunitaire de TRs humaines et murines par séquençage ARN des cellules uniques à haut débit (scRNASeq) nous a permis d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles qui sont impliquées dans la reprogrammation des cellules myéloïdes pro-tumorales et la revigoration des cellules T cytotoxiques. La combinaison des différentes stratégies thérapeutiques est testée in vivo à l’aide d’un modèle de TR bien établi, et les résultats sont prometteurs.

En conclusion, les résultats obtenus grâce à ce projet collaboratif devraient aider à optimiser le traitement des TR, en identifiant des immunothérapies efficaces et qui diminueront les effets secondaires associés aux traitements actuels.

Ce projet est mené par Valeria MANRIQUEZ (Post-Doc) (Thématique A)

Collaborateurs :

Franck BOURDEAULT et Joshua WATERFALL (U830) ; Celio POUPONOT (UMR3347 / U9021), (Institut Curie)

Roberto MALLONE (Institut Cochin), Joelle VINH (ESPCI), Daron STANDLEY (Université d’Osaka, Japon) et Christian HINRICHS (NIH, USA)