P53 & FANCONI GENES

p53 réprime la voie Fanconi de réparation de l'ADN

Des mutations germinales affectant le maintien des télomères ou la réparation de l'ADN peuvent respectivement causer une dyskératose congénitale ou une anémie de Fanconi, deux syndromes d'insuffisance médullaire aux tableaux cliniques proches. Les souris exprimant p53^Δ31, une p53 mutante tronquée de son domaine C-terminal, constituent un excellent modèle de dyskératose congénitale. Dans les fibroblastes p53^Δ31/Δ31, l’activité accrue de p53 a d’abord été corrélée à une diminution de l’expression de 4 gènes impliqués dans des syndromes de dysfonctionnement telomérique. Nous avons ensuite montré que ces cellules présentent des niveaux réduits d'ARNm d’autres gènes contribuant au métabolisme des télomères, mais aussi, de manière surprenante, de 12 gènes mutés dans l'anémie de Fanconi. De plus, les fibroblastes p53^Δ31/Δ31  présentent une faible capacité à réparer les liaisons inter-brins de l'ADN, une caractéristique typique des cellules de patients atteints d'anémie de Fanconi. L’action négative de p53 sur l’expression des gènes Fanc est largement conservée dans les cellules humaines. Ainsi, un défaut de réparation de l'ADN était connu pour activer p53, mais nos résultats ont indiqué qu'à l'inverse, une activité accrue de p53 peut atténuer la voie Fanconi de réparation de l'ADN, ce qui définit une boucle régulatrice de rétroaction positive.

Pour plus d’information:

Nature Communications 2016, 7, 11091: https://www.nature.com/articles/ncomms11091