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Etude de l’interaction entre le complexe DNA-PK et le facteur de transcription GLI2

Le complexe DNA-PK joue un rôle central dans la réparation de l’ADN par NHEJ (Non Homologous End Joining). Il est composé de 3 sous-unités, une serine/thréonine kinase DNA-PKcs et ses sous-unités régulatrices KU70 et KU80. Ce complexe protéique est également important dans la recombinaison V(D)J et la commutation de classe des immunoglobulines, le maintien de la stabilité génomique via la maintenance des télomères ou la réponse au stress réplicatif. Des travaux ont également montré que ce complexe peut réguler l’activité transcriptionnelle de certaine facteur de transcription comme p53, ou c-Jun (1,2).

Nous avons identifié une interaction physique entre le complexe DNA-PK et le facteur de transcription GLI2. Ce dernier appartient à la famille des Krüppel-like Factors et présente des similitudes de séquences et de structure avec ces deux autres isoformes GLI1 et GLI3. GLI2 est un médiateur central de la voie SHH mais il a été également montré dans la littérature qu’il pouvait être activé par d’autres voies de signalisation comme celle du TGF-B (3). Ce facteur est impliqué dans le développement embryonnaire et l’homéostasie des tissus chez l’adulte, ainsi que dans le développement tumoral. Ainsi, il joue un rôle important dans l’acquisition des capacités invasives des cellules de mélanome (4). Nos travaux ultérieurs montrent une forte corrélation entre expression dérégulée de ce facteur de transcription, une signature mésenchymateuse et un mauvais pronostique dans un grand nombre de cancers humains (5).

L’interaction entre GLI2 et DNA-PK a été observé dans plusieurs types cellulaires et nous recherchons à comprendre ses rôles biologiques selon 3 axes de recherches :

  • Le contrôle de l’activité transcriptionnelle de GLI2 par DNA-PK
  • L’implication de GLI2 dans la réponse aux lésions dans l’ADN, notamment induites par irradiation
  • L’implication de GLI2 dans le maintien de la stabilité génomique
Figure 1

Bibliographie

  1. Abbasi S, Parmar G, Kelly RD, Balasuriya N, Schild-Poulter C. The Ku complex: recent advances and emerging roles outside of non-homologous end-joining. Cellular and Molecular Life Sciences. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH; 2021. page 4589–613.
  2. Dylgjeri E, Knudsen KE. DNA-PKcs: A Targetable Protumorigenic Protein Kinase. Cancer Res. American Association for Cancer Research Inc.; 2022. page 523–33.
  3. Javelaud D, Alexaki VI, Dennler S, Mohammad KS, Guise TA, Mauviel A. TGF-β/SMAD/GLI2 signaling axis in cancer progression and metastasis. Cancer Res. 2011;71.
  4. Alexaki V-I, Javelaud D, Van Kempen LCL, Mohammad KS, Dennler S, Luciani F, et al. GLI2-mediated melanoma invasion and metastasis. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1148–59.
  5. de Reyniès A, Javelaud D, Elarouci N, Marsaud V, Gilbert C, Mauviel A. Large-scale pan-cancer analysis reveals broad prognostic association between TGF-β ligands, not Hedgehog, and GLI1/2 expression in tumors. Sci Rep [Internet]. Nature Publishing Group UK; 2020;10:1–8. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-020-71559-w