Rôle physiologique de RAB6 à l'aide de modèles murins

               Il est maintenant bien établi que RAB6 régule diverses voies de transport au niveau de l'appareil de Golgi (Goud et al, 2018). La plupart des études sur la fonction de RAB6 ont été réalisées in vitro dans des cellules en culture. Pour étudier sa fonction in vivo, nous avons investi depuis plusieurs années dans la génération de souris RAB6 k/o conditionnelles (système Cre-Lox)(Bardin et al, Biol Cell 2015). L'inactivation constitutive du gène RAB6A (et donc la déplétion des deux isorfomes ubiquitaires RAB6A et RAB6A') est létale au stade embryonnaire (5,5 jours post-coïtum). Pour obtenir une invalidation constitutive ou indicible de RAB6A dans des lignées cellulaires et des tissus spécifiques, la souche RAB6A "floxée" a été croisée avec des souches de souris exprimant le gène de la recombinase Cre sous le contrôle de plusieurs promoteurs Cre spécifiques (Bardin et Goud, 2021).

                La déplétion de RAB6A/A' a été étudiée dans les cellules luminaires de la glande mammaire (Cayre et al, 2020), dans les cellules T CD4 (Carpier et al, 2018) et dans la lignée des mélanocytes (Patwardhan et al, 2017). Dans les cellules neuronales, la déplétion de RAB6A/A' n'entraîne pas de phénotype détectable, mais la double inactivation de RAB6A/A' et de l'isoforme neuronal RAB6B entraîne une microcéphalie prononcée. Ce phénotype peut être expliqué par le rôle de RAB6 dans le transport axonal des protéines de polarité apicale vers le pôle apical des cellules souches neurales (Brault et al, 2022). Nous étudions actuellement le rôle de RAB6 dans l'homéostasie intestinale en déplaçant les trois isoformes dans les cellules épithéliales intestinales.

                  Les souris RAB6 KO sont également utilisées pour étudier si la GTPase RAB6 pourrait réguler une voie sécrétoire pro-tumorogène dans le cancer du sein. Pour ce projet, les souris que nous avons générés pour étudier la fonction de RAB6 dans la glande mammaire sont croisées avec un modèle de souris qui développe dans les 5 à 6 mois des tumeurs mammaires triple-négatives. Nous étudions actuellement si la déplétion de RAB6 retarde ou entrave la formation de tumeurs.