Rôle des fibroblastes associés au cancer dans l'invasion du cancer et la résistance aux traitements

Au cours de la progression tumorale, les CAF et la MEC s'accumulent dans les tumeurs pour former une capsule qui enveloppe les cellules cancéreuses. Cette capsule constitue une barrière qui limite la croissance de la tumeur, ce qui entraîne l'augmentation de la pression intratumorale. En combinant des manipulations génétiques et physiques in vivo avec la microfabrication et des mesures de force in vitro, nous avons découvert que la capsule de CAF n'est pas une barrière passive mais qu'elle comprime activement les cellules cancéreuses en utilisant la contractilité de l'actomyosine. Les cellules cancéreuses détectent mécaniquement la compression des CAF. L'abrogation de la contractilité des CAF in vivo conduit à la dissipation des forces de compression et à l'altération de la formation de la capsule. En cartographiant les modèles de force des CAF, nous montrons que la compression est une propriété intrinsèque des CAF, indépendante de la croissance des cellules cancéreuses. La coordination supracellulaire des CAF est assurée par des câbles de fibronectine qui servent d'échafaudages permettant la transmission des forces. Cette étude dévoile que la capsule contractile comprime activement les cellules cancéreuses, module leur signalisation mécanique et réorganise la morphologie tumorale (Barbazan et al, BioRxiv, 2021).

Dans le cas du carcinome in situ, la membrane basale représente une barrière physique qui empêche la tumeur de s'étendre au stroma adjacent. Les cellules cancéreuses perforent la membrane basale à l'aide de protubérances riches en protéases. Nous nous sommes demandé si les cellules du stroma, telles que les fibroblastes associés au cancer (CAF), coopèrent avec les cellules cancéreuses pour percer la membrane basale. Nous avons découvert qu'en présence des CAF, les cellules cancéreuses envahissent la membrane basale d'une manière indépendante des protéases. En utilisant l'imagerie en direct et la microscopie à force atomique, nous montrons que les CAF utilisent des forces mécaniques pour remodeler la membrane basale, ce qui conduit à la formation de brèches à travers lesquelles les cellules cancéreuses peuvent migrer (Glentis et al, Nature Commun, 2017, Atieh et al, J Cell Biol, 2017).

Nous étudions actuellement si l'organisation spécifique des CAF et la matrice qu'elles produisent peuvent stimuler l'invasion des cellules cancéreuses et leur résistance à la thérapie.