Projet
Fermer

Traitement néoadjuvant et immunité

Le traitement néo adjuvant (c'est-à-dire le traitement avant la chirurgie) représente une opportunité d'étudier et de surveiller la sensibilité de la tumeur au traitement "in vivo". Une réponse pathologique complète (pCR) obtenue après une chimiothérapie néo adjuvante (NAC) est un marqueur de substitution de bon pronostic dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) et dans le cancer du sein HER2-positif et est désormais utilisée par la FDA pour accélérer le processus d'approbation de nouveaux médicaments. L'analyse de la charge tumorale résiduelle après un traitement systémique néo adjuvant est un domaine sous-exploré et un champ de recherche prometteur pour comprendre les mécanismes de résistance à un traitement spécifique dans le cancer du sein. En outre, d'un point de vue clinique, la fenêtre post-NAC immédiate représente une opportunité supplémentaire d'inclure des patientes dans des essais de seconde ligne.

 

Des niveaux élevés de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) au moment du diagnostic sont associés à une meilleure réponse à la chimiothérapie néo adjuvante et à un meilleur pronostic, en particulier pour les carcinomes mammaires TNBC et HER2-positifs. Cependant, très peu d'études se sont penchées sur l'infiltration immunitaire dans la pièce chirurgicale après la CNA et sur la signification pronostique de l'infiltration lymphocytaire post-chimiothérapie.

 

A partir d'une cohorte unique de cancer du sein primaire traité par NAC à l'Institut Curie entre 2002 et 2011, nous avons étudié les informations quantitatives sur les niveaux de TIL dans 717 échantillons de cancer du sein avant et après traitement.  L'ampleur de la diminution des niveaux de TIL était fortement associée aux taux de RCP. Après la chimiothérapie, les niveaux de TIL étaient associés de manière différentielle à la DFS, avec des niveaux élevés de TIL post-NAC associés à un résultat altéré dans le CB HER2-positif (Hamy et al., 2017) et cette association n'a pas été trouvée dans d'autres sous-types de CB (Hamy et al., 2019).

 

Nous avons également étudié de manière approfondie les caractéristiques extrinsèques ou intrinsèques des patients et de la tumeur et nous avons fourni plusieurs informations sur l'infiltration immunitaire dans le cadre du traitement néo adjuvant.

Parmi les facteurs extrinsèques, nous avons trouvé

 

  • Des schémas similaires entre les cancers du sein associés à la grossesse post-partum et les tumeurs mammaires témoins en termes d'infiltration immunitaire (Labrosse et al., 2018) ;
  • Aucun impact du statut tabagique sur les niveaux de lymphocytes infiltrant la tumeur, la réponse à la chimiothérapie néo adjuvante et le pronostic dans l'ensemble de la population et au sein de chaque sous-type de CB (Simon et al., 2020) ;
  • L'indice de masse corporelle (IMC) modifie l'effet des TIL stromaux sur les taux de réponse complète pathologique et le pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein négatif traité par NAC (Floris et al., 2020).

Parmi les facteurs intrinsèques à la tumeur, nous avons trouvé :

  • Les CB luminaux étaient associés à des niveaux de TIL plus élevés après la fin de la chimiothérapie chez les patients présentant des mutations pathogènes BRCA (Grandal et al., 2020) ;
  • Les niveaux d'expression de PD-L1 étaient faibles dans les cellules tumorales et immunitaires des spécimens chirurgicaux post-CBN. La positivité de PD-L1 dans les cellules tumorales était significativement associée à des caractéristiques tumorales agressives post-NAC (Grandal et al., 2021).

En outre, nous avons dirigé un programme de recherche complet visant à déchiffrer l'interaction complexe entre l'hôte, la tumeur, le système immunitaire et la réponse à la chimiothérapie néo adjuvante (NAC) dans le cancer du sein bilatéral synchrone (sBBC). Ce type de cancer survient après que les deux seins aient été affectés par la même génétique germinale, les mêmes facteurs de vie reproductive et les mêmes expositions environnementales pendant des décennies. Nous avons montré que les tumeurs gauche et droite étaient concordantes pour la majorité des caractéristiques cliniques et pathologiques. De manière intrigante, les niveaux de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) et la réponse à la NAC étaient modifiés par le sous-type des tumeurs controlatérales. Le séquençage de l'exome entier et les analyses RNAseq ont révélé que les tumeurs gauche et droite étaient indépendantes du point de vue des mutations somatiques et de la transcriptomique, tandis que les tumeurs primaires (PT) avant NAC et les spécimens avec maladie résiduelle (RD) après NAC étaient plus étroitement liés. L'analyse du répertoire TCR a identifié très peu de chevauchement entre les patients, tandis que des clones communs étaient partagés dans les tumeurs bilatérales de chaque patient. Après la NAC, le répertoire TCR de la RD était enrichi et étendu avec des clones édités par la PT controlatérale (Hamy et al. 2021 soumis).

 

Enfin, nous menons actuellement un programme de recherche visant à caractériser de manière extensive les différentes sous-populations immunitaires dans 42 spécimens de tumeurs résistantes au traitement (RCB-III) provenant de différents sous-types de TNBC (n=15)/ luminal (n=15) / et BC HER2-positif (n=12)). Nous utilisons le système d'imagerie multispectral Vectra (PerkinElmer) et le logiciel Inform* pour distinguer et localiser les différentes populations cellulaires (stromales/tumorales) et l'expression des points de contrôle immunitaire / ligands des points de contrôle dans les spécimens résiduels des 3 sous-types de CB. Déchiffrer la nature de l'infiltration immunitaire dans la charge tumorale résiduelle post-néo adjuvante est le cœur biologique de ce projet.