De nouvelles pistes pour lutter contre le neuroblastome

Environ 120 à 150 nouveaux cas de neuroblastome sont diagnostiqués chaque année en France, surtout chez les jeunes enfants. « Or certaines formes de ce cancer, dites à haut risque, nécessitent un arsenal thérapeutique comprenant de la chimiothérapie standard, de la chimiothérapie à haute dose, suivies de greffe de cellules souches autologues, de la chirurgie, de la radiothérapie et de l’immunothérapie. Et malgré tout cela, seulement 50 % des patients survivent », expose le Dr Gudrun Schleiermacher, cheffe du laboratoire de Recherche translationnelle en oncologie pédiatrique (Inserm / Université Paris Cité) de l’Institut Curie.

Face à ce constat, la scientifique et son équipe, en collaboration avec deux laboratoires anglais aux compétences complémentaires, ont cherché d’autres pistes de traitement... et en ont trouvé. Ils publient leurs résultats dans la revue Clinical Cancer Research.

ALK, la protéine à contrôler

Les chercheurs ont mené leurs études sur les altérations génétiques les plus fréquemment retrouvées dans les tumeurs (elles concernent 15 % des neuroblastomes) : celles liées à la mutation ou à l’amplification du gène ALK. Ce dernier code pour une protéine de récepteur transmembranaire, or quand il est modifié ou que de nombreuses copies sont présentes dans la cellule, la protéine devient trop active. Elle déclenche alors une chaîne de réactions, qui conduit à la prolifération des cellules.

Des inhibiteurs de la protéine ALK, comme le lorlatinib, commencent à faire leurs preuves contre le neuroblastome.

Mais après un certain temps, la tumeur revient et développe des résistances secondaires au lorlatinib. Nous souhaitions donc réussir à contrer ces résistances

explique Gudrun Schleiermacher

Deux inhibiteurs valent mieux qu’un

Sur des lignées cellulaires notamment, les scientifiques ont testé différentes associations de traitements : des inhibiteurs d’ALK (dont le lorlatinib) avec la chimiothérapie, ou le lorlatinib avec des inhibiteurs de MDM2. Cette protéine est à l’origine d’une voie de signalisation qui agit en synergie avec celle d’ALK. Inhiber l’une et l’autre en même temps pouvait donc augmenter les effets attendus. Et ce fût le cas ! Si la combinaison lorlatinib et chimiothérapie a montré de bons résultats, celle associant lorlatinib et un inhibiteur de MDM2 a offert un meilleur contrôle de la croissance tumorale – voire fait disparaître la tumeur.

Toutes ces données préliminaires, ainsi que celles portant sur d’autres combinaisons, demandent à présent à être confirmées dans un essai clinique de phase I/II, que le Dr Schleiermacher espère pouvoir mettre sur pied rapidement.

Nos recherches révèlent aussi qu’une même combinaison n’a pas toujours le même effet en fonction de la tumeur. Il est donc essentiel de développer des biomarqueurs pour classifier les patients dès le départ et savoir quelle association appliquer à chacun, conclut la scientifique. Elles montrent aussi l’importance de continuer à chercher encore d’autres molécules qui pourraient agir sur ALK

Légende : efficacité d’une combinaison de ALKi (Lorlatinib) et MDM2i (Idasanutlin) dans un modèle PDX (patient derived xenograft) avec amplification de ALK.

En France, les études menées à l’Institut Curie ont été soutenues par la fondation Annenberg, l’association Hubert Gouin Enfance et Cancer, la Fédération Enfants Cancers Santé, la Société Française de lutte contre les Cancers et les leucémies de l’Enfant et l’adolescent (SFCE), Les Bagouz à Manon, Les amis de Claire, et la Fondation ARC pour la Recherche contre le Cancer.

Référence : Tucker, E. R. et al., Combination Therapies Targeting ALK-aberrant Neuroblastoma in Preclinical Models, Clin Cancer Res (2023). https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2274