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Formation et fonction des centromères : le rôle de l'ADN centromérique

Schematic of human centromeres and image representing chromosome segregation

L'idée que l'identité des centromères est exclusivement déterminée par un mécanisme épigénétique est largement acceptée. Cependant, les centromères sont enrichis en répétitions d'ADN riches en AT chez de nombreuses espèces (figure). La présence de ces séquences uniques pose des questions sur l'architecture et la fonctionnalité des répétitions centromériques1. Tous les centromères humains (à l'exception du chromosome Y) sont liés par CENP-B, la seule protéine de liaison spécifique des séquences d'ADN centromériques connue2. Nous avons démontré que la liaison de la CENP-B à l'ADN centromérique est nécessaire et suffisante pour le maintien de la fidélité de la ségrégation des chromosomes afin de contrer l'aneuploïdie spécifique des chromosomes3,4 en mitose. Nous avons également démontré que CENP-B liée à l'ADN centromérique fournit une mémoire génétique pour le maintien des centromères humains natifs afin de prévenir le changement de la position des centromères5.

Nous étudions actuellement d'autres aspects de l'ADN centromérique qui pourraient être importants au cours de la mitose et de la méiose, comme la présence d'une topologie unique de l'ADN6 (video), les mécanismes épigénétiques directement associés à l'ADN7 et un lien possible entre le remodelage des centromères, la quiescence et le vieillissement.

Zoom on centromeric DNA

 

Video.Reconstitution 3D obtenue avec le logiciel Imaris de cellules humaines pseudo diploïdes de cancer colorectal DLD-1 imagées avec 3D-SIM. Le rouge représente l'ADN centromérique et le vert la protéine centromérique CENP-C.

 

Bibliographie:

  1. Dumont, M and Fachinetti, D (2017). DNA sequences in centromere formation and function. Book chapter Springer, Centromeres and Kinetochores. Prog Mol Subcell Biol. 56:305-336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28840243/
  2. Gamba, R. and Fachinetti, D. From evolution to function: two sides of the same CENP-B coin? (2020) Exp Cell Res. May 15;390(2):111959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32173469/
  3. Hoffmann, S., Dumont, M., Barra, V., Ly, P., Nechemia-Arbely, Y., McMahon, M.A., Herve, S., Cleveland, D.W. and Fachinetti, D. # (2016) CENP-A is dispensable for mitotic centromere function after initial centromere/kinetochore assembly. Cell Reports 17, 2394–2404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27880912/
  4. Dumont, M.*, Gamba, R.*, Gestraud, P., Klaasen, S., Worrall, J.T., De Vries, S.G., Boudreau, V.,Salinas- Luypaert, C., Maddox, P.S., Lens, S.M.A., Kops, G.J.P.L., McClelland, S. E.,Miga, K.H. & Fachinetti, D. (2020). Human chromosome-specific aneuploidy is driven by DNA-dependent centromeric features. EMBO Journal, Jan 15;39(2):e102924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750958/
  5. Hoffmann, S., Izquierdo, H., Gamba, R., Chardon, F., Keizer, V., Dumont, M., Herve, S., McNulty, S., Sullivan B., Manel, N. and Fachinetti, D. A genetic memory initiates the epigenetic loop necessary to preserve centromere position. (2020) EMBO Journal, Sep 18:e105505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945564/“News and Views” section by Van de berg S.J.W. and Jansen L.E.T.
  6. Mellone, B* and Fachinetti, D*. (*Co-corresponding authors). Diverse mechanisms of centromere specification. (2021) Curr Biol. Nov 22;31(22):R1491-R1504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813757/
  7. Scelfo, A. and Fachinetti, D. (2019). Keeping the centromere under control: a promising role for DNA methylation. Cells, 16;8(8) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31426433/

Press

https://curie.fr/actualite/interdisciplinarite/de-lart-dassembler-le-coeur-des-chromosomes

https://curie.fr/actualite/innovation/daniele-fachinetti-perce-les-mysteres-du-centromere