L’inactivation du chromosome X, un mécanisme qui protège les cellules femelles au début du développement embryonnaire

Les femmes possèdent deux chromosomes X, contre un seul chez les hommes. Au début du développement, l’un de ces deux chromosomes X est en grande partie rendu silencieux dans les cellules femelles : la plupart des gènes qu’il porte cessent alors de s’exprimer.  Chez l’humain, la dynamique et le rôle de cette inactivation dans le développement des cellules à l’origine du placenta et des autres annexes extra-embryonnaires restait cependant mal compris.

Reproduire en laboratoire les premiers stades du développement

A l’aide d’un modèle dans lequel des cellules souches humaines cultivées en laboratoire reproduisent le tissu qui entoure l’embryon au cours des premiers jours, les chercheurs ont tout d’abord montré qu’un chromosome X était en grande partie inactivé à mesure que ces cellules se spécialisent.

« Nous avons constaté que l’inactivation de l’un des chromosomes X coïncide avec la formation des cellules qui constitueront ensuite le placenta et les autres annexes extra-embryonnaires. » explique le Dr Amitesh Panda¹ (KU Leuven).

XIST, un acteur indispensable au développement

XIST est une molécule d’ARN qui se lie à l’un des chromosomes X et qui est connu pour provoquer, chez la souris, son inactivation. Si son rôle est bien établi chez d’autres mammifères, sa fonction au cours des premières étapes du développement humain restait encore imparfaitement comprise.

Lorsque les chercheurs ont désactivé XIST, les deux chromosomes X sont restés actifs et, dans le système modèle, les cellules destinées à contribuer au placenta et à d’autres tissus extraembryonnaires n’ont pas survécu. L’inactivation du chromosome X induite par XIST pourrait donc être nécessaire au développement et au maintien des lignages cellulaires extraembryonnaires humains.

« Nos résultats montrent que XIST n’est pas seulement associé à l’inactivation du chromosome X, mais pourrait également jouer un rôle important dans la poursuite du développement des cellules placentaires femelles », explique le Pr Vincent Pasque (KU Leuven).

Une régulation du chromosome X atypique

De manière surprenante, ce chromosome X inactif ne présentait pas toutes les caractéristiques moléculaires classiquement associées à l’inactivation du X chez d’autres mammifères. Malgré l’absence ou la faible présence de plusieurs marques habituellement associées au chromosome X inactif, de nombreux gènes liés à l’X étaient silencieux. Ces observations suggèrent que l’inactivation du chromosome X peut être établie ou maintenue différemment au cours du développement humain précoce.

« Ces travaux soulignent la nécessité de disposer de modèles humains. Les mécanismes connus chez d’autres mammifères ne fonctionnent pas tous exactement de la même manière chez l’humain. » explique le Dr Jean-François Ouimette de l’Institut Curie.

Une nouvelle méthode d’étude d’une phase difficile du développement 

« Le développement humain précoce reste particulièrement difficile à étudier directement. Ce modèle nous permet d’explorer des mécanismes jusque-là largement inaccessibles expérimentalement et de mieux comprendre comment la régulation du chromosome X accompagne l’établissement des premiers lignages cellulaires » conclut la Dre Claire Rougeulle, directrice du Centre de recherche de l’Institut Curie.

Les chercheurs soulignent que ce modèle est une représentation simplifiée du développement précoce et qu’il pourrait ne pas refléter entièrement ce qui se passe dans un embryon humain. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et mieux comprendre le rôle du chromosome X dans l’implantation embryonnaire et le début de la grossesse.

[1] Postdoctorant à KU Leven et à l’Institut Max-Planck de génétique moléculaire.