Cassures transcriptionnelles de l'ADN double brin et maladies humaines»

Parmi les lésions génomiques, les cassures double brin (CDB) de l'ADN sont rares mais parmi les plus délétères et sont impliquées dans plusieurs maladies humaines. Cependant, notre compréhension des mécanismes de formation et de réparation de ces cassures dans les cellules au repos reste limitée. Il y a quelques années, nous avons montré que les lésions de la topoisomérase I bloquant la transcription induisent la production de CDB dans les cellules non réplicatives. Nous avons ensuite identifié un mécanisme de leur formation, démontrant qu'elles résultent de deux cassures simple brin rapprochées sur des brins d'ADN opposés, toutes deux produites lors de la transcription. Afin d'étudier les conséquences cliniques de ces CDB transcriptionnelles, nous avons généré des cellules porteuses de la mutation homozygote TDP1 H493R, responsable du syndrome neurodégénératif SCAN1. Cette mutation entraîne une accumulation de CDB transcriptionnelles, due à la fois à une augmentation de la formation des cassures et à une réparation défectueuse, suggérant que la persistance de CDB transcriptionnelles dans les cellules neuronales non réplicatives contribue à la neurodégénérescence. Plus récemment, nous avons découvert que les cassures double brin transcriptionnelles peuvent également favoriser l'émergence de mutations de résistance secondaires en réponse aux traitements anticancéreux ciblés. Ainsi, nos résultats révèlent que les cassures d'ADN associées à la transcription sont plus fréquentes et cliniquement pertinentes qu'on ne le pensait, soulignant un lien crucial entre le stress transcriptionnel et l'étiologie de la maladie.