les G-quadruplexes contre le cancer

08/03/2017
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Des petites molécules ayant la capacité de se fixer sur une structure unique de l’ADN, une sorte de nœud qui bloquerait des fonctions cellulaires essentielles. Il n’en fallait pas plus pour que biologistes et chimistes unissent leurs efforts dans le cadre d'un PIC3i pour en développer de nouvelles et tester leur potentiel anti-tumoral.

ADN-quadruplex
Noémie Guitter/Institut Curie

Au cœur des cellules, l’ADN s’enroule pour former la fameuse double hélice découverte par Watson et Crick en 1953. L’observation récente d’une structure à quatre brins - instable et transitoire - de l’ADN avait de quoi intriguer les scientifiques. Ces structures non-usuelles, appelées G-quadruplexes, se forment dans les domaines génomiques riches en guanines. Il s’agit de structures à quatre brins, formées par l’auto-association de 4 guanines en quartets qui s’empilent en piégeant des ions potassium. Du fait de cette particularité, les quadruplexes sont des structures uniques dans le monde des acides nucléiques. 

"Elles constituent des repliements locaux qui perturbent la fixation et la progression des protéines notamment lors de la division cellulaire. Selon les domaines génomiques où elles se forment, elles jouent vraisemblablement plusieurs rôles : régulation de la transcription, réarrangements génomiques, dysfonctionnements télomériques, instabilité épigénétique, etc.", décrit Marie-Paule Teulade-Fichou, chef de l'équipe Sondes de structures et sondes photoactivables pour les acides nucléique et les kinases (Inserm/CNRS/Université Paris Saclay/Institut Curie), coordinatrice du programme.

"En résumé, la persistance de ces structures pourrait bloquer la division cellulaire ou l’expression de certains gènes. Or, en perturbant ces fonctions dans les cellules tumorales, nous espérons les empêcher de proliférer ou du moins les rendre moins agressives", ajoute le chercheur Arturo Londono, chef de l'équipe Télomères et Cancer (CNRS/Institut Curie) et partenaire de ce programme.

En fixant des petites molécules sur les structures en G-quadruplexes, les chercheurs espèrent stabiliser ces structures et entraîner la destruction des cellules. "Aux yeux d’un chimiste, les G-quadruplexes possèdent la capacité d’être ciblées facilement par de petites molécules", précise Marie-Paule Teulade Fichou qui a été la première à concevoir des molécules pour stabiliser les G-quadruplexes et permettre ainsi leur étude en milieu cellulaire. Dans le cadre de ce programme qui associe chimistes et biologistes, de nouvelles molécules ciblant efficacement ces structures particulières devraient être testées in vivo. "En raison de leur mode d’action, ces petites molécules semblent présenter moins de toxicité que certains agents de chimiothérapie actuellement utilisés", complète Arturo Londono. C’est l’un des points, encore peu connus, qui sera étudié grâce à ce programme, en plus de l’évaluation du potentiel thérapeutique de cette nouvelle classe de médicament.  Nul doute que ce PIC3i facilitera la mise au jour de nouvelles petites molécules, alliant efficacité anti-tumorale et faible toxicité.

 

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