Recherche médico-scientifique sur le mélanome uvéal

L’Institut Curie est l’un des centres de référence mondiaux en oncologie oculaire et en mélanome uvéal (MU), alliant une importante activité clinique, de la recherche clinique et de la recherche translationnelle :

~400

nouveaux patients atteints de MU par an

>8 000

cas de cancers oculaires traités par protons

~70

cas métastatiques de première ligne par an

Essais cliniques de phase I à III, y compris des thérapies cellulaires.
Référence nationale et internationale : L’Institut Curie coordonne le réseau français d’oncologie oculaire et figure parmi les premiers recruteurs mondiaux dans les essais cliniques sur le mélanome uvéal (jusqu’à ~30 % des inclusions lorsqu’il est impliqué).
Données et échantillon biologiques: L’Institut Curie dispose d’une collection de >8,000 dossiers cliniques; >1,000 tumeurs primaires, >200 métastases hépatiques ; >20 lignées cellulaires dérivées de patients and >40 xenogreffes dérivés de patients; des sérums collectés prospectivement et des collections de ctDNA.

Axes de recherche sur le mélanome uvéal

L’Institut Curie développe de nombreux programmes de recherche sur les thématiques suivantes :

Essais cliniques

Des essais de phase I à phase III (tebentafusp, LXS196/IDE196, voie MEK, immunothérapies de nouvelle génération).

Génétique et génomique

Prédisposition germinale, altérations oncogéniques, anomalies chromosomiques, fonction de BAP1, dormance des cellules disséminées.

Immunologie et immunothérapie

Biologie des lymphocytes T, tebentafusp, néoépitopes SF3B1 et concepts vaccinaux, immunomonitoring.

Radiobiologie

Protonthérapie, maculopathie radique

Dynamique du ctDNA

(ctDNA = ADN tumoral circulant)

L’un de nos programmes de recherche, qui intègre génomique et immunologie et est financé par le Département de la Défense américain, est décrit ici.

Séminaires d’experts sur le mélanome uvéal

Séminaires MomentUM : l’Institut Curie organise des séminaires animés par des experts renommés du mélanome uvéal, diffusés à l’échelle internationale. Plus d’informations ici.

Présentation de l’essai PLUME à l’ESMO 2025

L’essai PLUME (NCT05282901) est présenté par le Dr Manuel Rodrigues à l’ESMO 2025 (18 octobre 2025) : C’est un essai de phase II, monocentrique, à bras unique, évaluant l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique.

Télécharger la présentation (lien à venir)

Publications clés

Prise en charge oculaire

Long-term follow-up of circumscribed iris melanomas treated by proton beam therapy – Eye (Lond), 2025
Radiation Maculopathy After Proton Beam Therapy for Uveal Melanoma: OCT-A alterations influencing visual acuity – IOVS, 2017
Optical Density Ratio of Subretinal Fluid in Choroidal Melanomas Versus Choroidal Naevi – IOVS, 2023
Higher Subfoveal Choroidal Thickness in Choroidal Melanomas Than in Choroidal Nevi – Retina, 2024

Prise en charge de la maladie métastatique

Tumour growth rate improves tumour assessment and first-line systemic treatment decision-making – Br J Cancer, 2022
Iterative surgery and radiofrequency ablation of liver metastases: very long-term survivors – EJSO, 2019
Replacement and desmoplastic growth patterns in UM liver metastases – J Pathol Clin Res, 2018/2020
Preoperative staging of liver metastases by MRI and FDG-PET – EJSO, 2010

Surveillance — ctDNA / biomarqueurs

Prospective assessment of circulating tumor DNA under tebentafusp – Nat Commun, 2024.
Une chute rapide du ctDNA prédit la réponse au traitement et la survie, validant le ctDNA comme biomarqueur dynamique et non invasif.
ctDNA as a Prognostic Factor in Resectable Hepatic Metastases – Ann Surg, 2023
First detection of ctDNA in metastatic uveal melanoma – Clin Cancer Res, 2012

Génétique de prédisposition

Uveal Melanoma within the Lynch Syndrome spectrum – JAMA Ophthalmol, 2025
Meta-analysis of GWAS identifies new loci and population heterogeneity – HGG Adv, 2024
Familial UM and germline MBD4 variants – JNCI, 2024
Définit MBD4 comme un gène de prédisposition germinale associé aux tumeurs hypermutées et au mélanome uvéal familial.
SMARCB1-deficient malignant melanocytic uveal tumours – J Pathol, 2025
Définit une nouvelle entité tumorale uvéale dérivée de la crête neurale, liée à une déficience germinale en SMARCB1.
Functional variant rs452384 (NKX2.4 interactor) – Am J Hum Genet, 2022

Génomique de la tumeur

SF3B1 mutations alter branchpoint usage and splicing – Nat Commun, 2016
Mécanistique de l’épissage aberrant et des néoépitopes partagés dans le mélanome uvéal mutant SF3B1.
Outlier response to anti–PD1 in germline MBD4 mutation – Nat Commun, 2018
Premier lien établi entre la déficience en MBD4, l’hypermutation et une sensibilité exceptionnelle à l’immunothérapie.
Evolutionary Routes in Metastatic Uveal Melanomas – Clin Cancer Res, 2019
MBD4 deficiency is predictive of response to immune checkpoint inhibitors – Eur J Cancer, 2022
Multi-omics comparison of malignant vs normal uveal melanocytes – Cell Rep, 2023
Integrative analysis of four clinico-molecular subsets (TCGA) – Cancer Cell, 2017
Publication de référence du TCGA définissant 4 sous-types moléculaires, reliant génotype, contexte immunitaire et pronostic.
Hippo-independent activation of YAP by GNAQ – Cancer Cell, 2014
EZH2 inhibition resistance independent of BAP1 – Nat Med, 2016

Fonction de BAP1

BAP1 complex promotes transcription by opposing PRC1-mediated H2A ubiquitylation – Nat Commun, 2019
Modulating BAP1 expression affects ROS homeostasis, cell motility and mitochondrial function – Oncotarget, 2017
Uveal melanoma cells are resistant to EZH2 inhibition regardless of BAP1 status – Nat Med, 2016

Immunobiologie

Divergent local and systemic antitumor response in primary UM – J Exp Med, 2024
Montre une discordance entre les réponses immunitaires locales et systémiques, influencée par le contexte chromosomique et immunitaire.
Immune landscape of primary UM and liver metastases – Br J Cancer, 2023
SF3B1-mutant UM generates shared immunogenic neoepitopes – Cancer Discov, 2021
Démontre l’existence de néoépitopes communs reconnus par les lymphocytes T, ouvrant la voie à des vaccins ciblant SF3B1.

Essais cliniques et cohortes

Phase I trial of LXS196 (PKC inhibitor) – Br J Cancer, 2023
AEB071 (PKC inhibitor) genomic profiling + clinical results – Mol Cancer Ther, 2020
Nivolumab + ipilimumab in metastatic UM (real-life cohort) – Oncoimmunology, 2022
Selumetinib + dacarbazine (SUMIT) – J Clin Oncol, 2018
Essai randomisé de phase III négatif ; confirme les limites de l’inhibition de MEK seule.
Tebentafusp vs investigator’s choice (pivotal trial) – NEJM, 2021
Première démonstration d’un bénéfice en survie globale chez les patients atteints de MU métastatique HLA-A*02:01 positifs.
Three-Year Overall Survival with Tebentafusp – NEJM, 2023
Suivi à long terme confirmant un bénéfice durable en survie globale ; le tebentafusp s’impose comme nouveau standard.

Modèles & ressources

Patient-Derived Xenografts as personalized therapy avatars – Curr Oncol, 2023
PDX recapitulate molecular features of human UM – Mol Oncol, 2013
Nanobodies for mapping genetic heterogeneity in UM PDX – Pigment Cell Melanoma Res, 2017