Cancers pédiatriques : l’ADN tumoral circulant pour décrypter le neuroblastome
Pourquoi certains neuroblastomes sont-ils résistants aux traitements ? Pour répondre à cette question, Gudrun Schleiermacher et son équipe proposent une nouvelle approche, basée sur l’ADN tumoral circulant.
Dans le sang circulent des biomarqueurs que l’on peut recueillir et analyser. Parmi eux, se trouve l’ADN tumoral circulant, c’est à dire l’ADN relâché dans le sang par les cellules tumorales. Accessible via une simple prise de sang, il pourrait à terme être utilisé pour diagnostiquer un cancer, suivre son évolution et surtout adapter les traitements à chaque profil de tumeur. Geste simple, indolore, rapide, la prise de sang est bien moins invasive que les biopsies classiques.
Toutefois, l’analyse de l’ADN tumoral circulant n’est pas encore appliquée en routine clinique. Une fois le sang recueilli, trois étapes complexes sont à surmonter : isoler l’ADN tumoral, qui ne représente qu’une petite fraction de l’ADN circulant, lui faire subir des analyses poussées et, enfin, interpréter les résultats.
L’équipe de recherche translationnelle « Oncologie pédiatrique » (Inserm/Institut Curie), dirigée par la médecin-chercheuse Gudrun Schleiermacher, travaille au développement des méthodes d’analyse des biomarqueurs circulants. Elle étudie le neuroblastome, la tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente du jeune enfant. L’intérêt des biomarqueurs est grand dans le cas de ce cancer qui touche 120 à 150 personnes par an puisqu’il est caractérisé par une forte hétérogénéité spatiale et temporelle, et donc difficile à traiter. En effet, il existe une différence de profil génétique entre la tumeur et ses métastases, mais également une accumulation de mutations au sein de la même tumeur au fil du temps. L’analyse de l’ADN tumoral circulant permet de suivre l’évolution du profil génétique et d’adapter les traitements.
L’équipe de Gudrun Schleiermacher a, de manière innovante, utilisé le WES, Whole Exome Sequencing, une technique de lecture de la séquence codante du brin d’ADN tumoral circulant recueilli dans le sang. On établit ainsi le profil génétique de la cellule tumorale dont est issu le brin d’ADN analysé. Le protocole standard de la technique du WES a été adapté pour permettre l’analyse de très petites quantité d’ADN puisque la portion d’ADN tumoral circulant est mineure par rapport à la totalité de l’ADN circulant. Cette analyse par WES permet, pour la première fois, de décoder l’évolution génétique de la tumeur.
Cancers de l’enfant : vers une compréhension des mécanismes de résistance
En analysant l’ADN tumoral circulant de 19 patients atteints de neuroblastome et en le comparant avec le génome de la tumeur primaire correspondante, l’équipe Oncologie pédiatrique est parvenue à identifier des clones résistants et à déduire de leur profil génétique des scénarios possibles d’émergence de la résistance thérapeutique. Dans un modèle, parmi les différents clones dérivés du clone primaire, un sous-clone résiste à la chimiothérapie et, ayant survécu, il devient le clone majeur en cas rechute. Dans un autre modèle, les sous-clones dérivés du clone primaire, qui reste majeur, deviennent résistants et collaborent avec le clone primaire pour une rechute. A terme ces recherches devraient amener à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques, les visant spécifiquement.
Pour consulter l’article :
Whole exome sequencing of cell-free DNA reveals temporo-spatial heterogeneity and identifies treatment-resistant clones in neuroblastoma
Chicard M, Colmet-Daage L, Schleiermacher G & al.
Publié en novembre 2017 dans la revue Clinical Cancer Research
