Ce que la physique nous apprend sur le rôle des défauts d’organisation cellulaire dans la naissance d’un tissu tridimensionnel

Pour le Dr Pascal Silberzan¹, la proximité entre physiciens et biologistes au sein de l’Institut Curie est une opportunité. « Les physiciens comme moi sont sensibilisés aux questions biologiques tout en ayant un regard différent de celui de nos confrères. Dans l’équipe, nous étudions le comportement d’ensemble de populations cellulaires, plutôt que le fonctionnement d’une cellule isolée. Imaginez des poissons qui nagent ensemble. Nous nous intéressons au mouvement du banc, moins aux mécanismes mis en œuvre dans la nage de chaque poisson. » 
Pour étudier ce comportement collectif des cellules, l’équipe, labellisée par la Ligue contre le cancer, collabore étroitement avec les physiciens théoriciens de l’équipe Approches physiques de problématiques biologiques, dirigée par le Dr Pierre Sens au sein de la même unité de recherche. Elle travaille notamment avec les Dr Carlès Blanch-Mercader et Dr Jacques Prost, dont les modèles ont permis d’interpréter les observations.

Des cellules qui se comportent comme un cristal liquide

Concrètement, l’équipe cultive des monocouches de myoblastes², des cellules allongées qui exercent en permanence des forces mécaniques les unes sur les autres et sur leur support. Les physiciens parlent de ʺmatière activeʺ et modélisent ces monocouches par un gel présentant ces caractéristiques mécaniques. En outre, ces cellules s’alignent spontanément entre elles, à la manière des molécules d’un cristal liquide³.

Mais cet alignement ne peut se propager indéfiniment et les monocouches piègent localement des défauts d’organisation. « Ceux-ci ont longtemps été sous-estimés en biologie, car il est tentant d’étudier en priorité les régions homogènes, explique Pascal Silberzan. Or, les physiciens qui connaissent bien ces défauts intrinsèques aux cristaux liquides, savent qu’ils sont potentiellement le siège de propriétés intéressantes. On sait d’ailleurs qu’ils sont le siège de forces collectives importantes et d’expulsions cellulaires hors de la monocouche, comme l’ont montré des travaux récents⁴. »

Un vortex fabriqué sur mesure

Pour comprendre ce qui se joue au niveau d’un défaut, l’équipe a choisi de l’imposer artificiellement. À l’aide de techniques de microfabrication issues de la microélectronique, les chercheurs gravent sur une surface des rails concentriques, espacés de quelques microns, dessinant un motif en cercles concentriques (« vortex »). Et grâce à la microscopie confocale et la vidéo-microscopie de la plateforme CurieCoreTech Imagerie cellulaire et tissulaire (PICT) de l’Institut Curie, ils observent que les cellules, guidées par ce relief, s’orientent le long des rails et les suivent fidèlement. Mais à mesure que la densité augmente, un flux convergent massif se superpose à ce guidage par contact, entraînant les cellules depuis la périphérie vers le centre du vortex, sur plusieurs millimètres. « Sur ces rails circulaires, la courbure est forte au centre et plus douce à l’extérieur. Les cellules sont donc soumises à un gradient de courbure et ce gradient impose une force perpendiculaire aux rails qui pousse les cellules vers le centre du vortex », précise Carlès Blanch-Mercader, qui a contribué à l’étude à l’Institut Curie. Après 12 heures, les cellules commencent à s’échapper du plan au centre du vortex, formant une deuxième couche, puis une troisième. Et chaque nouvelle couche devient à son tour le siège d’un flux convergent qui alimente la suivante. En quelques jours, se forme ainsi un monticule cellulaire haut d’une petite dizaine de couches de cellules.

Une structure parfaitement ordonnée

La découverte de ce mécanisme, où chaque couche se développe par transfert de cellules depuis la couche du dessous, est en elle-même une première. Mais ce n’est pas tout : en suivant l’évolution de ces amas, l’équipe constate que l’empilement se réorganise spontanément. La première couche reste orientée en vortex, les couches intermédiaires prennent spontanément la forme étoilée d'un ʺasterʺ, tandis que le sommet s’enroule en spirale. « C’est une structure très reproductible qui montre que le tissu a la capacité de moduler ses défauts », insiste la Dre Hsiang-Ying Chen, chercheuse post-doctorante dans l’équipe de Pascal Silberzan au moment de l’étude, et première auteure de la publication. Seul le cœur de la structure constitue une ligne non ordonnée entre le défaut initial et le sommet du monticule.

De possibles pistes pour la recherche contre le cancer

Relevant de la recherche fondamentale, ce travail ne reproduit pas les mécanismes du cancer, mais « il pourrait éclairer, par analogie, le passage d’un tissu à deux dimensions vers une croissance à trois dimensions, un phénomène central de la tumorigenèse », note avec prudence Pascal Silberzan. Si elle se vérifie, cette hypothèse ouvrirait une piste thérapeutique originale. Plutôt que cibler uniquement les cellules tumorales, pourquoi ne pas chercher à perturber leur capacité à s’organiser collectivement ?

[1] Directeur de recherche CNRS et chef de l’équipe PhysicoBiologie aux MésoEchelles (CNRS UMR168 / Sorbonne Université) à l’Institut Curie. 

[2] Les myoblastes sont des cellules souches responsables de la formation des muscles squelettiques dans l'embryon.

[3] Un cristal liquide est un état de la matière qui combine des propriétés d’un liquide ordinaire à celles d’un solide cristallisé. Ici, les cellules sont alignées entre elles mais disposées de manière aléatoire dans la monocouche.

[4] Sarkar T., Yashunsky V., Brézin L., Blanch Mercader C., Aryaksama T., Lacroix M., Risler T., Joanny J.-F., Silberzan P.: Crisscross multilayering of cell sheets, PNAS Nexus, 2, (2023), pgad034