Comment certaines cellules du micro-environnement tumoral construisent un rempart qui contrôle les métastases

Les fibroblastes sont des cellules du tissu conjonctif, qui produisent la matrice extracellulaire. Présentes dans le micro-environnement tumoral, les différentes catégories des fibroblastes associés au cancer (CAF) peuvent bloquer ou au contraire faciliter la croissance tumorale. Pourtant, aucune thérapie ne cible aujourd'hui efficacement ces cellules. 

La capsule de CAF et les défauts topologiques

Dans un certain nombre de cancers, tels que les cancers du sein, cancers colorectaux et cancers du pancréas, les CAF forment une capsule autour des cellules tumorales. En collaboration avec l’équipe du physicien Dr. Raphaël Voituriez du Laboratoire Jean Perrin (Sorbonne Université), l’équipe Migration et invasion cellulaire dirigée par le Dr Danijela Matic, directrice de recherche Inserm et directrice adjointe de l’unité de recherche Biologie cellulaire et cancer (CNRS UMR144 / Sorbonne Université), a montré que les CAF constituant cette capsule présentent une organisation particulière appelée ordre nématique, dans laquelle les cellules allongées ont tendance à s'aligner les unes avec les autres, à l'image des molécules des cristaux liquides.

« Au sein de cette organisation, il existe de petites régions où les CAF ne sont donc pas alignés parfaitement. Nous avons appelé ceux-ci les défauts topologiques. Notre hypothèse est que ces défauts constituent les points par lesquels les cellules tumorales parviennent à franchir la capsule de fibroblastes et à se disséminer vers d'autres tissus » explique Danijela Matic.

De la physique théorique à la biologie

Pour comprendre comment ces défauts topologiques apparaissent au sein de la capsule de CAF, l’équipe de Danijela Matic a collaboré avec les physiciens. Ensemble, ils ont développé un modèle selon lequel la capsule de CAF est en réalité très dynamique : les fibroblastes migrent continuellement autour de la tumeur, entraînant avec eux les défauts topologiques. En mouvement permanent, ces défauts sont difficiles à exploiter par les cellules tumorales, qui ne peuvent donc pas s'y faufiler facilement pour s'échapper. Au fil du temps, cependant, les CAF sont progressivement ralenties par la matrice extracellulaire qu’ils sécrètent, jusqu’au point d’être immobiles. Ainsi, les défauts topologiques de la capsule seraient également immobiles, permettant aux cellules tumorales de disséminer dans l’organisme.

Grâce à la plateforme CurieCoreTech Imagerie cellulaire et tissulaire (PICT) de l’Institut Curie, ce modèle a ensuite été testé et validé expérimentalement. 

« Ce projet s'est construit dès le départ grâce aux échanges avec les physiciens théoriciens, qui nous ont permis d'explorer des idées nouvelles et ouvrant des pistes intéressantes pour la clinique¹. Par exemple, nous savons aujourd’hui que la présence d’amas de cellules au front invasif  de la tumeur, appelés bourgeons tumoraux, est un signe d’agressivité de la maladie. Nous n’avons pas établi de lien direct entre les défauts topologiques de la capsule et ces bourgeons, mais il existe peut-être un tel lien. Cela pourrait potentiellement nous amener vers l’identification de cible thérapeutique à tester pour endiguer la dissémination métastatique » conclut Danijela Matic.

[1]  La zone où se développent les tumeurs, d'où s'échappent les cellules tumorales.

Légende de l'image : fibroblastes associés au cancer (CAF) présentant un ordre nématique : chaque couleur représente une orientation locale.