Inactivation du chromosome X : même mécanisme, différentes régulations selon les espèces

L’inactivation du chromosome X est un processus sous sélection naturelle, déjà bien documenté. "Chez les mammifères femelles, qui possèdent deux chromosomes X, l’un des deux est inactivé très tôt au cours du développement de l’embryon," explique le Dr Céline Morey, chargée de recherche Inserm dans l’équipe de recherche Chromosomes sexuels, développement et pathologies (Equipe de Recherche Labelisée 'ERC' de l’Université Paris Cité) dirigée par le Dr Claire Rougeulle, également directrice du Centre de recherche de l’Institut Curie. "Cela permet d’équilibrer l’expression des gènes avec les mâles, qui ne disposent que d’un seul chromosome X. Sans ce mécanisme, les embryons femelles ne survivraient pas." 

Ce processus repose sur l’expression d’un ARN non codant  appelé XIST, orchestrée au niveau d’un centre d’inactivation qui lui-même regroupe des ARN non codants et des séquences régulatrices – des enhancers. "Nous explorons depuis plusieurs années les différences qui existent au niveau de ce processus fondamental entre la souris, organisme modèle, et l’humain, avec des conséquences importantes pour la santé des femmes. Nous avons alors voulu questionner si les mécanismes en jeu pouvaient varier même entre espèces évolutivement proches," précise le Dr Claire Rougeulle.

La comparaison d’espèces proches pour observer des variations fines

Dans le cadre de l’étude, les scientifiques ont choisi de mettre en parallèle trois espèces extrêmement proches : l’homme, le macaque rhésus et le ouistiti. Cette proximité génétique, à contre-courant des comparaisons classiques entre espèces éloignées, permet d’observer des modifications fines dans la régulation des gènes et ainsi de bien comprendre leur enchainement au cours de l’évolution.

"Chaque espèce représente une étape différente de l’évolution des primates, sur une période relativement courte de 55 millions d’années", décrit Céline Morey. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des lignées existantes de cellules souches embryonnaires.

Des mécanismes de régulation qui divergent

Étonnamment, l’étude a permis de révéler que les circuits régulateurs qui contrôlent le gène non codant XIST ont divergé au fil de l’évolution des primates.

Chez l’homme et le ouistiti, un ARN non codant régulateur, JPX, joue un rôle central dans le contrôle des niveaux d’expression de XIST.
Chez le macaque, l’organisation est différente. Le centre d’inactivation du chromosome X a intégré une séquence issue d’un rétrotransposon, un fragment d’ADN d’origine virale capable de s’insérer dans le génome. Ce nouvel élément exogène a modifié l’organisation tridimensionnelle du centre d’inactivation. JPX est aussi présent mais son rôle est atténué. C’est un enhancer spécifique au macaque – Enh5 – qui renforce l’expression de XIST. 

"Le résultat est le même pour les trois primates : le chromosome X est inactivé, note Céline Morey. Mais la voie mobilisée n’est pas la même, comme si chaque espèce avait utilisé un mécanisme régulateur propre à sa trajectoire évolutive."

Sous l’influence d’une évolution neutre

Autre fait marquant : contrairement à ce qu’on pourrait attendre pour des séquences qui participent à une fonction biologique essentielle, elles évoluent de façon neutre, au gré de la dérive génétique  naturelle. "On ne retrouve pas de signe détectable de sélection, ce qui bouscule la vision classique que fonctionnalité = conservation de la séquence d’ADN", poursuit la chercheuse. Ces résultats suggèrent que ces séquences non codantes pourraient constituer un réservoir génétique mobilisable, si les conditions de vie changent. Elles pourraient alors être recrutées, puis conservées chez les générations suivantes.

Ces découvertes apportent des informations clés. Elles révèlent que les génomes et les mécanismes biologiques évoluent de manière dynamique, même sur une échelle de temps courte. "La capacité des génomes à recruter des séquences d’ADN exogène illustre la formidable plasticité des régulations, résume Céline Morey. Plus globalement, notre étude nous invite à utiliser des approches alternatives à la conservation des séquences d’ADN pour identifier les éléments régulateurs du génome."