Mélanome de l’uvée : plaidoyer pour une recherche adaptée
Il est parfois bon de regarder un résultat sous un angle nouveau. Pour preuve, des données récemment validées pour un type de cancer, le mésothéliome, ne s’avèrent pas pertinentes pour le mélanome de l’uvée, un cancer rare de l’œil pour lequel l’Institut Curie est référent, et cela bien que dans les deux cas le gène BAP1 soit défaillant.
Echographie de l'oeil d'un patient ayant été traité pour un mélanome. Consultation du Dr Christine Levy.
Récemment l’équipe de Ross L. Levine du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New-York (Etats-Unis) a montré que l’expression d’EZH2 est plus élevée dans des prélèvements de patients atteints de mésothéliome, un cancer rare qui se développe dans la membrane qui entoure les poumons, le cœur, les intestins, que dans les tissus sains. Partant de ce constat, l’équipe a voulu tester l’efficacité des inhibiteurs d’EZH2, actuellement en phase d’essai clinique dans des cancers hématologiques et certaines tumeurs solides. Résultat : cet inhibiteur semble efficace dès lors que le gène BAP1 est défaillant dans des modèles cellulaires spécifiques. Et les auteurs de conclure que l’inhibiteur de EZH2 représenterait une cible thérapeutique potentielle dans les cancers où le gène BAP1 est défaillant.
Mélanome de l’uvée et BAP1
L’Institut Curie est un centre expert aussi bien pour la prise en charge que pour la recherche sur le mélanome de l’uvée, un cancer rare de l’œil dont on diagnostique environ 500 à 600 nouveaux cas chaque année en France. Le gène BAP1 y est donc bien connu car il est associé à un risque élevé de développer de métastases. L’apparition des métastases compromet fortement le pronostic. A ce jour, seule l’ablation chirurgicale complète des métastases semble apporter un bénéfice au patient. Or, elle n’est envisageable que dans 20% des cas. La découverte de nouvelles pistes thérapeutiques est donc une priorité pour les spécialistes du mélanome de l’uvée. Les médecins et les chercheurs ont donc voulu savoir si l’inhibiteur pouvait être une piste prometteuse pour enrayer la formation des métastases chez les patients atteints de mélanome de l’uvée. Malheureusement, les résultats dans des cellules issues de mélanome de l’uvée ne corroborent pas ceux observés dans le mésothéliome. « Il semble même que les cellules de mélanome de l’uvée soient globalement résistantes à l’inhibiteur d’EZH2 quel que soit le statut d’expression de BAP1 », précise Raphaël Margueron, auteur correspondant de cette étude menée en étroite collaboration par son équipe, celle de Marc-Henri Stern et le département de transfert dirigé par Sergio Roman-Roman, tous à l’institut Curie. Les observations faites sur le mésothéliome ne peuvent pas être généralisées à l’ensemble des cancers déficients dans BAP1. « C’est une nouvelle preuve de la nécessité de regarder très précisément la réponse aux inhibiteurs avec beaucoup d’attention et pour chaque localisation tumorale », ajoute Raphaël Margueron, directeur de recherche Inserm. Récemment, il avait déjà bousculé les idées reçues concernant ce facteur de modification de la chromatine : l’expression élevée d’EZH2 dans certaines tumeurs apparaît plutôt comme une conséquence et non pas une cause – comme il avait été initialement évoqué – de la cancérogenèse. Ce qui modifie quelque peu son rôle supposé dans le développement des cancers, ainsi que son potentiel en tant que biomarqueur et cible thérapeutique. « Des résultats qui appellent à la prudence concernant les stratégies thérapeutiques centrées sur les inhibiteurs d’EZH2 », conclut Raphaël Margueron.
En savoir plus
Uveal melanoma cells are resistant to EZH2 inhibition regardless of BAP1 status
Marie Schoumacher, Stéphanie Le Corre, Alexandre Houy, Eskeatnaf Mulugeta, Marc-Henri Stern, Sergio Roman-Roman, Raphaël Margueron
Nature Medicine, 2016 Jun 7;22(6):577-8. doi: 10.1038/nm.4098.
