Analyse génétique et génomique du mélanome uvéal (MU)

Le MU choroïdien est la tumeur maligne de l’œil la plus fréquente de l’adulte, mais il s’agit d’une tumeur rare avec un taux d’incidence de 5,6 cas par million d’années-personnes (environ 500 nouveaux cas par an en France). Le pronostic est sombre lorsque la maladie se propage, souvent au foie. Une meilleure compréhension de la maladie est un besoin urgent, compte tenu de l’évolution rapidement défavorable et du manque de chimiothérapie efficace pour sa forme métastatique (1).

• En collaboration avec R. Marais (Cancer Research UK), nous avons montré le faible taux de mutations et l’absence de signature liée aux ultra-violets dans le mélanome uvéal, contrairement au mélanome cutané (2). Nous avons également découvert des mutations récurrentes du gène de l’épissage SF3B1 (2).
• Nous avons ensuite pu comprendre les conséquences de ces mutations SF3B1 sur l’épissage Gentien, 2014 #5752;Alsafadi, 2016 #6812;Canbezdi, 2021 #7837}. Ce travail est activement poursuivi par une analyse pan-cancers par cloud computing (en collaboration avec Seven Bridges, États-Unis), ce qui nous a permis d’identifier les mutations de SUGP1 comme une génocopie de SF3B1 (3). Les conséquences oncogéniques de ces mutations sont activement recherchées en étroite collaboration avec le groupe de recherche translationnelle de S. Alsafadi.
• Nous avons fait l’hypothèse que les anomalies d’épissage pouvaient représenter une source d’immunogénicité tumorale dans le MU, hypothèse que nous avons validée, en étroite collaboration avec l’équipe d’O. Lantz, Inserm U932 (4). Brevet : 20305477. Ces résultats ouvrent des possibilités intéressantes d’immunothérapie et de vaccination dans le MU.
• Le MU a une épidémiologie inhabituelle, car la maladie touche principalement des individus d’origine européenne. Dans l’hypothèse de facteurs génétiques de prédisposition au MU dans cette population, nous avons lancé la première étude d’association pan-génomique (GWAS) dans le MU. Nous avons identifié des variants de risque dans la région TERT/CLPTM1L (5). Cette étude a été étendue sur une cohorte trois fois plus importante pour permettre la recherche de nouveaux loci à risque (collaboration avec CeRePP, CNG, IARC et CLB (Mobuchon et al, soumis pour publication).
• Nous avons participé au projet TCGA décrivant au niveau –omics les MU primaires (6) et sommes des acteurs clés du projet Horizon2020 visant à comprendre et à cibler les MU métastatiques (7). Nous avons analysé les mécanismes de progression métastatique et de résistance à la chimiothérapie de ces métastases, montré que l’hétérogénéité mutationnelle était très limitée et n’expliquait pas la résistance thérapeutique, alors que la progression métastatique était principalement associée à l’acquisition de gains et de pertes génomiques récurrents (8). Nous collaborons activement avec l’équipe de M.-L. Yaspo (Max Planck Institute, Berlin) sur la caractérisation épigénétique du MU (Risch et al. Soumis pour publication).
• L’exploration d’un patient atteint de MU métastatique (MU) ayant bénéficié d’une réponse exceptionnelle aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire nous a conduit à la découverte d’un nouvel acteur important du MU, l’inactivation de MBD4 qui conduit à une instabilité mutationnelle (9). Nous avons montré l’acquisition continue de mutations au cours de l’évolution de la maladie et utilisé cette horloge biologique pour reconstruire l’histoire naturelle du MU (8). Nous avons récemment montré le rôle des mutations germinales de MBD4 dans la MU (10). Nous conduisons actuellement le projet INCa PRT-K19 TREAT-MBD4 afin de mieux caractériser ce syndrome de prédisposition, de développer des outils diagnostiques originaux, et d’exploit er ces mutations MBD4 pour développer des thérapeutiques ciblées.

1.    Jager MJ, Shields CL, Cebulla CM, et al. Uveal melanoma. Nat Rev Dis Primers 2020;6(1):24.

2.    Furney SJ, Pedersen M, Gentien D, et al. SF3B1 mutations are associated with alternative splicing in uveal melanoma. Cancer Discov 2013;3(10):1122-1129.

3.    Alsafadi S, Dayot S, Tarin M, et al. Genetic alterations of SUGP1 mimic mutant-SF3B1 splice pattern in lung adenocarcinoma and other cancers. Oncogene 2021;40(1):85-96.

4.    Bigot J, Lalanne AI, Lucibello F, et al. Splicing patterns in SF3B1 mutated uveal melanoma generate shared immunogenic tumor-specific neo-epitopes. Cancer Discov 2021; 10.1158/2159-8290.CD-20-0555.

5.    Mobuchon L, Battistella A, Bardel C, et al. A GWAS in uveal melanoma identifies risk polymorphisms in the CLPTM1L locus. NPJ Genom Med 2017;2(1):5.

6.    Robertson AG, Shih J, Yau C, et al. Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma. Cancer Cell 2017;32(2):204-220 e15.

7.    Rodrigues M, Koning L, Coupland SE, et al. So Close, yet so Far: Discrepancies between Uveal and Other Melanomas. A Position Paper from UM Cure 2020. Cancers (Basel) 2019;11(7):1032.

8.    Rodrigues M, Mobuchon L, Houy A, et al. Evolutionary Routes in Metastatic Uveal Melanomas Depend on MBD4 Alterations. Clin Cancer Res 2019;25(18):5513-5524.

9.    Rodrigues M, Mobuchon L, Houy A, et al. Outlier response to anti-PD1 in uveal melanoma reveals germline MBD4 mutations in hypermutated tumors. Nat Commun 2018;9(1):1866.

10.  Derrien AC, Rodrigues M, Eeckhoutte A, et al. Germline MBD4 Mutations and Predisposition to Uveal Melanoma. J Natl Cancer Inst 2021;113(1):80-87.

11.  Gentien D, Kosmider O, Nguyen-Khac F, et al. A common alternative splicing signature is associated with SF3B1 mutations in malignancies from different cell lineages. Leukemia 2014;28(6):1355-7.

12.  Alsafadi S, Houy A, Battistella A, et al. Cancer-associated SF3B1 mutations affect alternative splicing by promoting alternative branchpoint usage. Nat Commun 2016;7:10615.

13.  Canbezdi C, Tarin M, Houy A, et al. Functional and conformational impact of cancer-associated SF3B1 mutations depends on the position and the charge of amino acid substitution. Comput Struct Biotechnol J 2021;19:1361-1370.