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Déverrouiller le système immunitaire contre les cellules cancéreuses

Céline Giustranti
23/03/2017
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Il existe de nombreux verrous, des sortes de points de contrôle, pour éviter que le système immunitaire ne s’attaque aux cellules normales de l’organisme.

Ces verrous se mettent en place dès les premières mois de vie, les cellules lymphocytaires capables de reconnaître et de détruire les propres cellules de l’organisme sont éliminées. Puis, si certains lymphocytes auto-réactifs échappent à cette suppression, d’autres mécanismes sont capables pour les inactiver, c’est le concept de tolérance immunologique.

Pour se développer en toute impunité, les cellules tumorales apprennent à verrouiller certaines de ces points de contrôle. La seule activation du système immunitaire ne suffit pas à déclencher une réaction contre les cellules tumorales, les médecins et les chercheurs ont désormais pleinement conscience qu’il faut identifier ces points de contrôle et les débloquer.

C’est en quelque sorte le chaînon manquant de l’immunothérapie contre le cancer qui vient d’être découvert, indique Delphine Loirat. Car l’inhibition du système immunitaire apparaît plus forte que tous les moyens qui ont été développés à ce jour pour l’activer. Le déblocage du système immunitaire devrait certainement marquer l’avènement des immunothérapies.

Des cibles prometteuses pour déverrouiller l’immunité

Ces molécules capables d’orienter la réponse immunitaires soit vers une réponse efficace, soit vers un silence immunologique, sont appelées immune checkpoints. Elles sont exprimées en surface des lymphocytes, des cellules dendritiques ou certaines cellules tumorales.

La protéine CTLA-4, présente à la surface des lymphocytes T, agit comme un interrupteur qui les maintient inactifs. Egalement exprimé à la surface des lymphocytes T, la molécule PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales, PD-L1. Cette interaction rend, en quelque sorte, la cellule tumorale invisible au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T. Elle prouve une nouvelle fois toutes les subtilités développées par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire. Toutes ces molécules sont donc rapidement apparues comme deux cibles thérapeutiques intéressantes pour débloquer le système immunitaire contre les cellules tumorales. Des anticorps qui bloquent leur activité ont été mis au point.

Des résultats à la hauteur

La première molécule développée pour bloquer le frein immunitaire que représentent les immune chekpoints, est un anticorps anti-CTLA4, ipilimumab. Cette molécule a marqué un réel tournant dans la prise en charge des mélanomes métastiques, pathologie pour laquelle très peu de thérapie a montré bénéfice en termes de survie. La survie globale des patients traités par un anti-CTLA-4, l’ipilimumab, était augmentée de près de 4 mois, en comparaison aux patients n’en recevant pas. 

La seconde génération de cette classe de molécule thérapeutique, cible les molécules PD-1 et PD-L1.

Dans des études cliniques précoces, lun des anticorps ciblant PD-1, pembrolizumab, a permis une réponse immunitaire, de façon durable, chez 38% des patients traités pour des tumeurs très agressives : les mélanomes cutanés métastatiques. Un autre anticorps dirigé contre PD-1, nivolumab, a aussi montré son efficacité pour contrôler certains mélanomes cutanés, certains cancers du rein et certains cancers du poumon. Par ailleurs, les effets secondaires aves les anticorps ciblant PD-1 semblent moindres que ceux observés avec les anticorps contre CTLA-4. En effet en levant les freins de l’immunité des réponses auto-réactives contre des cellules normales de l’organisme peuvent émerger comme des dysfonctionements thyroidiens,  des inflammations du tissu pulmonaire ou du tube digestif.

Il s’agit là d’avancées remarquables car, que ce soit pour les patients atteints de formes métastasées de mélanome ou de cancer du poumon, les oncologues sont assez démunis aujourd’hui. Les molécules anti-PD-1/PDL-1 s’avèrent également efficaces dans les cancers ORL, de la vessie, du rein et de l’ovaire. 20 % à 40% des patients traités ont une diminution significative de la taille de leurs lésions tumorales et 10 à 15 % des patients ont des réponses prolongées.

Ces molécules sont à l’heure actuelle évaluées dans une multitude d’autres cancers, notamment à l’Institut Curie. Par ailleurs les recherches se poursuivent pour identifier des marqueurs de réponses à ces stratégies d’immunothérapies, notamment dans l’équipe d’immunothérapie translationnelle d’Eliane Piaggio. Un programme lancé en 2016 à l’Institut Curie vise même à étudier le rôle du microbiote lors de la réponse aux immunothérapies chez les patients.

D'autres pistes sont également étudiées pour déverrouiller le système immunitaire. Ainsi Delphine Loirat et Eliane Piaggio  s'intéressent à la biologie et aux applications thérapeutiques de sous-populations de lymphocytes T et de cellules dendritiques présentes dans les ganglions qui sont les sites privilégiés de rencontre des cellules du système immunitaire. Car c'est probablement dans le ganglion que les cellules tumorales arrivent à inhiber la réponse immunitaire contre le cancer. 

Certes, tout n’est pas résolu. "Il faut améliorer les traitements, en les combinant par exemple à d’autres traitements antitumoraux  tels que les thérapies ciblées et ou les approchent vaccinales et comprendre pourquoi certains patients répondent et d’autres pas." Pour autant, ces résultats laissent entrevoir une révolution en oncologie, et les médecins devraient pouvoir compter sur cette nouvelle classe thérapeutique dans leur arsenal pour lutter contre les cancers agressifs, dans un avenir proche.

"Dans toute réponse immunitaire, nous savons désormais qu’il y a un ou plusieurs freins et accélérateurs, souligne Vassili Soumelis. Chaque malade réagit différemment. Le défi sera de déterminer sur quel frein ou accélérateur agir pour chaque patient. Ce qui ouvre des perspectives de traitements personnalisés."