Une nouvelle voie pour la sécrétion de collagène et le contrôle de la cicatrisation des plaies

Le transport de la charge sécrétoire médiée par les récepteurs au niveau du réticulum endoplasmique (RE) via de petites vésicules COPII est bien compris, mais la sécrétion de charges volumineuses comme les collagènes, les mucines, les lipoprotéines et les anticorps présente des difficultés en raison de leur taille, de leurs quantités sécrétées et de l'absence de récepteurs spécifiques. Notre découverte de TANGO1, ainsi que de cTAGE5 et de TANGO1-short, révèle un mécanisme unique par lequel TANGO1 agit comme un tunnel pour les collagènes du RE vers les compartiments sécrétoires suivants, contournant les intermédiaires vésiculaires. Nous avons identifié deux types de mutations de TANGO1 : les mutations de classe 1 entraînent une délétion génétique et la mort fœtale, tandis que les mutations de classe 2 produisent une variante épissée qui altère l'exportation du collagène. Les patients porteurs de ces mutations présentent une petite taille, des anomalies squelettiques et dermiques, ainsi qu'une déficience intellectuelle. Nous avons également identifié deux portes de sortie distinctes du RE : les collagènes volumineux sont confinés à environ 40 % de ces sites, tandis que les cargaisons plus petites peuvent sortir par n'importe quelle porte disponible. Nos travaux démontrent que le ciblage de TANGO1 par des inhibiteurs perméables à la membrane contrôle la sécrétion d'hypercollagène dans les cellules dermiques de patients atteints de sclérodermie et dans un modèle de cicatrisation de plaies chez le poisson-zèbre. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour les troubles liés au collagène, qui seront abordés.