Résistance à la chimiothérapie dans les cancers du sein : de nouveaux facteurs identifiés
En travaillant sur la régulation des gènes au niveau de l’épissage alternatif, des équipes de l’Institut Curie ont identifié des gènes impliqués dans la résistance à la chimiothérapie dans les cancers du sein.
Dans divers types de cancers, de nombreuses tumeurs résistent aux traitements anticancéreux. Ainsi, dans les cancers du sein luminaux (le type le plus fréquent de cancer du sein), un problème majeur est la résistance à la chimiothérapie. Cette résistance implique la régulation de l’expression de nombreux gènes. Pour mieux comprendre ce phénomène, Martin Dutertre, chercheur Inserm dans l’équipe Biologie des ARN, Signalisation et Cancer dirigée par Stéphan Vagner (Inserm U1278 et UMR 3348 CNRS), s’est penché avec Iris Tanaka (doctorante de l’Université Paris Saclay) sur le rôle de la régulation des gènes au niveau de l’épissage alternatif.
L’épissage alternatif des transcrits permet à la plupart des gènes humains de coder pour plusieurs protéines différentes. Un phénomène dont nous savons depuis plus de dix ans qu’il joue un rôle dans le cancer, mais dont le rôle dans la résistance aux traitements était peu exploré.
Des réseaux d’épissage contrôlent la résistance
A l’aide d’un modèle cellulaire in vitro de résistance à la doxorubicine dans les cancers du sein luminaux, l’équipe a étudié l’épissage alternatif sur tout le génome par RNA-seq. « Certaines études avaient trouvé un gène avec de l’épissage alternatif modifié dans la résistance. Mais c’étaient toujours des résultats isolés. Cette fois, l’étude est pangénomique et mécanistique. » Résultat, les scientifiques ont mis le doigt sur plus de 1700 épissages alternatifs associés à la résistance. Mieux encore, l’équipe a trouvé deux facteurs d’épissage, appelés ZRANB2 et SYF2, qui contrôlent chacun environ 100 épissages alternatifs, et qui contrôlent la résistance.
Des épissages alternatifs comme marqueurs de résistance à la chimiothérapie
L’équipe s’est intéressée en particulier à un épissage alternatif situé dans le gène ECT2 et contrôlé à la fois par ZRANB2 et SYF2. Des analyses in vitro et in vivo (ces dernières dans le Département de Recherche Translationnelle de l’Institut Curie) indiquent que l’épissage alternatif d’ECT2 joue un rôle dans la résistance à la doxorubicine. De plus, l’analyse d’une large collection de cancers du sein, en collaboration avec Ivan Bièche (Unité de Pharmacogénomique, Service de Génétique de l’Institut Curie) a montré que cet épissage alternatif est associé à un mauvais pronostic, spécifiquement dans le type luminal et chez les patientes traitées avec chimiothérapie avec épirubicine (doxorubicine).
Ces travaux, publiés dans la revue Nucleic Acids Research, ouvrent de nouvelles perspectives. D’une part, concernant le rôle biologique des facteurs identifiés et leur intérêt potentiel dans d’autres cancers :
Ces facteurs semblent contrôler la capacité des cellules à ralentir leur réplication d’ADN en présence de stress, or un phénomène similaire a été observé dans des cellules souches cancéreuses, qui sont résistantes à la chimiothérapie.
D’autre part, l’étude systématique de l’épissage alternatif dans les tumeurs résistantes aux traitements devrait aider à comprendre les réseaux de gènes impliqués et à identifier des marqueurs de résistance et, potentiellement, de nouvelles cibles thérapeutiques. Martin Dutertre a démarré ce type d’analyse sur une collection, mise en place à l’Institut Curie, de tumeurs du sein résistantes à la chimiothérapie.
