Maladie génétique infantile : pour un sucre de trop...
Son récepteur « amarré » au mauvais endroit dans la membrane des cellules, l’interféron ɤ n’est plus capable d’assurer sa fonction naturelle de cytokine protectrice. S’ensuit un syndrome qui multiplie les infections sévères souvent mortelles chez les jeunes enfants. Un mécanisme que passe au crible Christophe Lamaze et son équipe, spécialistes de cette protéine clé de la défense immunitaire.
L’interféron ɤ (IFNɤ), c’est LA cytokine de la défense immunitaire. Cette protéine est produite en réponse à une attaque qu’elle soit virale, tumorale ou infectieuse. Comme tous les interférons, l’IFNɤ est susceptible de déclencher une réaction immune face à la présence d’une tumeur. Concrètement, une fois produit, l’IFNɤ se fixe à un récepteur spécifique présent à la surface de certaines cellules et active la voie de signalisation JAK/STAT. Contrairement aux autres interférons, l’IFNɤ n’a nullement besoin d’entrer dans la cellule pour y remplir sa mission, comme l’avait montré l’équipe Dynamique et mécanique membranaires de la signalisation intracellulaire (Inserm/CNRS/Institut Curie) de Christophe Lamaze en 2006 (Marchetti, et al., MBC 2006). Il lui suffit de s’accumuler dans des nanodomaines de la membrane cellulaire pour déclencher la réaction en chaîne qui aboutira à la stimulation de la réponse immunitaire.
D’une rencontre à une découverte
A la suite d’une conférence du Pr Jean-Laurent Casanova, immunologiste à l’institut Imagine et à l’université Rockefeller de New York, les recherches de Christophe Lamaze vont prendre une toute nouvelle dimension. « ll avait établi que l’IFNɤ jouait un rôle clé dans le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD), dont il est spécialiste » explique Christophe Lamaze, directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie. Les enfants atteints de cette maladie génétique présentent une susceptibilité aux mycobactéries peu virulentes, telles que le bacille de Calmette et Guérin (BCG) et des mycobactéries environnementales, et souffrent d’infections à répétition sévères. « Une modification assez simple du récepteur à l’IFNɤ est responsable de cette pathologie puisque le récepteur est hyperglycosylé décrit le chercheur. En effet, chez les enfants atteints, le récepteur au lieu d’avoir 6 sucres, l’un des composants de base du complexe, en a 7. Ce gain de glycolysation à lui seul perturbe la réponse immunitaire contre les mycobactéries . Il est estimé que les gains de glycosylation peuvent représenter jusque 1,4 % des maladies génétiques ».
Intrigués, le chercheur et son équipe sont donc retournés à leurs pipettes pour étudier ce phénomène et grâce à une collaboration avec l’équipe d’Hai-Tao He du centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (Université Aix Marseille/Inserm/CNRS), et l’équipe de Céline Gales (Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, INSERM U1048, Université Toulouse III Paul Sabatier, Toulouse), ils décryptent progressivement ce mécanisme. « Ainsi altéré, le récepteur de l’IFNɤ n’est plus localisé dans le bon nanodomaine membranaire, explique Christophe Lamaze. En raison de cette simple modification, des protéines, les galectines, le kidnappent en se liant au sucre supplémentaire et le retiennent au niveau d’un nanodomaine différent ». Résultat : il ne peut plus activer la voie de signalisation JAK/STAT nécessaire à la fonction protectrice de l’IFNɤ. D’ailleurs l’ajout d’un excès de galectines sur des récepteurs à IFNɤ normaux provoque le même phénomène. Mais ce qui semble peut être le plus intéressant aux yeux du chercheur, c’est que si on enlève les galectines, on annule l’effet pathologique associé au gain de glycolysation du récepteur. L’IFNɤ tout comme les galectines jouent un rôle essentiel dans la réponse immune contre les cancers. Ces résultats plaident en faveur de la poursuite des recherches sur le rôle des galectines dans la modulation des réponses anticancéreuses de l’organisme.