Comment se scelle le destin des lymphocytes T ?
Contrôler les lymphocytes T, au cœur de la réponse immunitaire, ouvre de nombreuses perspectives thérapeutiques, en particulier pour le cancer. Un pas dans la compréhension du contrôle de cette cellule vient d’être effectué grâce aux travaux de chercheurs de l’Institut Curie.
Le système immunitaire protège notre organisme aussi bien des agressions externes, bactéries et pathogènes, que de celles internes dues aux cellules tumorales. Ses défaillances mettent notre organisme en danger. A cet égard, la destinée du lymphocyte T offre des opportunités de contrôle biologique très importantes, un champ de questionnement qu’ont attaqué ensemble l’équipe d’immunologistes dirigée par Sebastian Amigorena (1) et celle d’épigénéticiens dirigée par Geneviève Almouzni (2). En effet, le lymphocyte T, ou plutôt les lymphocytes T, sont définis aujourd’hui selon 3 grandes classes :
- Les « naïfs » : les lymphocytes T présents dans les ganglions prêts à répondre aux alertes de danger données une autre cellule du système immunitaire
- Les « effecteurs » : ceux auxquels un danger, un antigène en l’occurrence, a été présenté et chargés de lancer une attaque ciblée sur celuici
- Les « mémoire » : déjà mis en présence d’un antigène, ils ont gardé trace de cette exposition et sont capables, en cas d’une agression répétée du même ennemi, de déclencher une réponse rapide très efficace.
Ces lymphocytes T « mémoire » possèdent des caractéristiques biologiques proches des cellules souches et une longue durée de vie. De plus, Ils ont la capacité de produire les lymphocytes T effecteurs qui répondent à une attaque.
Ils assurent donc une protection tout au long de la vie contre les attaques de pathogènes et de cellules tumorales. Le destin des lymphocytes T est très contrôlé
« Ils assurent donc une protection tout au long de la vie contre les attaques de pathogènes et de cellules tumorales. Le destin des lymphocytes T est très contrôlé » rappelle Sebastian Amigorena. En effet, si un lymphocytes T « naïf » peut devenir « effecteur » ou « mémoire » et un lymphocyte « mémoire » devenir « effecteur », en revanche pour un lymphocyte devenu « effecteur » c’est un point de non-retour. Luigia Pace, postdoctorante dans l’unité Immunité et cancer (Inserm/Institut Curie) a franchi une étape importante pour comprendre ce mécanisme de verrouillage. Ce travail a été réalisé en étroite collaboration avec Geneviève Almouzni et Jean-Pierre Quivy, directeur de recherche au CNRS dans l'équipe Dynamique du noyau (CNRS/UPMC/Institut Curie), tous les deux passionnés par la question du destin cellulaire.
Croiser les disciplines pour explorer le système immunitaire
Ce choix de destin cellulaire pour les lymphocytes T implique un contrôle de l’expression de gènes clefs (activation, désactivation ou répression). Un acteur majeur dans ce contrôle qui relève du champ de l’épigénétique, est le facteur Suv39h1 étudié de longue date dans l’équipe de Geneviève Almouzni. Comment intervient-il ? En compactant ou décompactant des régions du génome, influençant ainsi sur l’expression des gènes localisés dans ces régions. Ainsi, le même génome est utilisé de façon différente par le lymphocyte T. Dès lors que le panel approprié de gènes est activé, le lymphocyte T devenu un « effecteur » est engagé vers un destin verrouillé, l’activation du programme de gènes lui permettant de devenir mémoire est définitivement vérouillée.
Désormais les deux équipes de l’Institut Curie cherchent à comprendre comment les lymphocytes T acquièrent la capacité de devenir « mémoire ».
Les applications possibles de ces découvertes interpellent les chercheurs. Manipuler des facteurs épigénétiques pour contrôler les lymphocytes T ouvre la possibilité de programmer et re-programmer à façon, une opportunité majeure pour renforcer les approches de vaccinothérapie ou les traitements par immunothérapie de type PD-1. Ces nouvelles armes contre le cancer sont actuellement explorées activement au nouveau centre d’immunothérapie de l’Institut Curie regroupant chercheurs et médecins pour une même cause dans le contexte du projet MC21 de l’Institut Curie.
(1) Sebastian Amigorena, est directeur de recherche CNRS, directeur du centre d’immunothérapie des cancers de l’Institut Curie et de l’unité Immunité et cancer (Inserm/Institut Curie)
(2) Geneviève Almouzni est directeur de recherche CNRS au sein de l’unité Dynamique du noyau (CNRS/UPMC/Institut Curie)
The epigenetic control of stemness in CD8+ T cell fate commitment
Luigia Pace, Christel Goudot, Elina Zueva, Paul Gueguen, Nina Burgdorf, Joshua J. Waterfall, Jean-Pierre Quivy, Geneviève Almouzni, Sebastian Amigorena
Science 12 Jan 2018:Vol. 359, Issue 6372, pp. 177-186 / DOI: 10.1126/science.aah6499
