Mélanome de l’uvée : découverte d’un nouveau gène de prédisposition

Publiés dans le Journal of National Cancer Institute, ces résultats apportent un éclairage nouveau sur cette maladie encore trop peu connue et pour laquelle il n’existe pas de chimiothérapie efficace. Ces travaux ouvrent également des perspectives thérapeutiques pour certains types de ces tumeurs oculaires, en immunothérapie notamment.

Le mélanome uvéal est la tumeur maligne de l’œil la plus fréquente de l’adulte. Il s’agit d’une tumeur rare avec un taux d’incidence d’environ 500 nouveaux cas par an en France. Il peut occasionner d’importants troubles de la vue et, dans 30 à 50 % des cas, des métastases (le plus souvent hépatiques) peuvent se développer et compromettre la survie des patients. Son incidence étant faible, le cancer de l’œil reste très mal connu du grand public et même des professionnels de santé. L’Institut Curie est le centre référent national pour cette pathologie.

De solides arguments montrent que des facteurs héréditaires interviennent dans la survenue du mélanome uvéal. Les formes familiales de mélanome uvéal sont extrêmement rares (environ 1% des mélanomes uvéaux, soit environ 5 cas familiaux en France par an). Jusqu’à présent, la seule prédisposition connue pour le mélanome uvéal était une altération héréditaire du gène BAP1 - un gène suppresseur de tumeurs - à l’origine d’une partie des cas familiaux de mélanomes uvéaux.

Les mélanomes uvéaux sont le plus souvent caractérisés par un faible niveau de mutations des tumeurs qui ne répondent pas à l’immunothérapie. Cependant, l’équipe Réparation de l’ADN et mélanome uvéal de l’Institut Curie a récemment rapporté quelques cas associés à des taux importants de mutations des tumeurs liés à l’inactivation du gène MBD4 et qui pourraient bénéficier de l’immunothérapie. Le gène MBD4 (Methyl-CpG Binding Domain 4, DNA Glycosylase) code pour une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN et semble agir comme un gène suppresseur de tumeur. Son inactivation conduit à l’accumulation d’un type très particulier de mutations, les mêmes qui se produisent au cours du vieillissement d’un individu ou d’une cellule.

Marc-Henri Stern, chef de l’équipe Réparation de l’ADN et mélanome uvéal dans l’Unité Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité (Institut Curie, Inserm U830) explique :

Nos travaux ont démarré par l’observation d’un patient présentant un mélanome uvéal métastatique et qui, contre toute attente, a répondu de manière exceptionnelle aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire alors que ces cancers ne répondent en général pas à l’immunothérapie. Nous avons mis en évidence chez lui une mutation sur le gène MBD4 au niveau des cellules germinales, donc héréditaire.

 

Chercheurs et médecins de l’Institut Curie ont analysé plus de 1 000 cas de patients atteints de mélanome uvéal diagnostiqués à l’Institut Curie. Pour chacun d’entre eux, ils ont recherché systématiquement la présence ou non de mutations MBD4 dans les cellules sanguines, donc dans le patrimoine héréditaire du patient. Ils ont identifié 8 mutations délétères de MBD4 et montré que l’inactivation de ce gène était associée à un taux important de mutations dans les tumeurs de ces patients, démontrant ainsi qu’il s’agit d’un nouveau gène de prédisposition au mélanome de l’uvée. Les mutations germinales de MBD4 donnent un risque relatif : un individu porteur de cette mutation a 10 fois plus de risque de développer un mélanome uvéal qu’une personne non porteuse de la mutation. A titre de comparaison, même des mutations délétères de BRCA1 dans le cancer du sein ne donnent pas un tel risque relatif. « Ceci étant, le mélanome de l’uvée est une maladie très rare. On a certes 10 fois plus de risque de la développer mais ça reste une probabilité rare dans la vie de l’individu », précise Marc-Henri Stern.

Ces résultats ouvrent tout un champ d’investigation en génétique médicale. Les travaux menés actuellement visent à déterminer si ces mutations MBD4 prédisposent à d’autres type cancers et à comprendre les caractéristiques de ces tumeurs inactivées pour le gène MBD4. « De plus, nous savons que ces tumeurs qui surviennent dans le contexte MBD4 sont hyper mutées et donc susceptibles de réagir favorablement à l’immunothérapie. Ces résultats nous confortent dans la nécessité de faire des criblages systématiques recherchant ces mutations car c’est un véritable espoir pour ces patients. », conclut Marc-Henri Stern.

Ainsi, l’objectif des équipes de l’Institut Curie vise à développer des réactifs pour pourvoir faire des dépistages à l’hôpital. A plus long terme, il s’agit d’explorer et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des mélanomes uvéaux.

Références :

• Germline MBD4 mutations and predisposition to uveal melanoma. Derrien AC, Rodrigues M, Eeckhoutte A, Dayot S, Houy A, Mobuchon L, Gardrat S, Lequin D, Ballet S, Pierron G, Alsafadi S, Mariani O, El-Marjou A, Matet A, Colas C, Cassoux N, Stern MH. Journal of National Cancer Institute. Avril 2020. https://doi.org/10.1093/jnci/djaa047
• Outlier response to anti-PD1 in uveal melanoma reveals germline MBD4 mutations in hypermutated tumors. Rodrigues M, Mobuchon L, Houy A, Fiévet A, Gardrat S, Barnhill RL, Popova T, Servois V, Rampanou A, Mouton A, Dayot S, Raynal V, Galut M, Putterman M, Tick S, Cassoux N, Roman-Roman S, Bidard FC, Lantz O, Mariani P, Piperno-Neumann S, Stern MH. Nature Communications. 2018. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04322-5

Immunothérapie : un nouveau marqueur biologique dévoilé pour le mélanome uveal