Mélanome : une nouvelle cible pour contrer la résistance aux traitements
Une collaboration entre l’Institut Curie et Gustave Roussy a permis d’identifier un mécanisme associé à la tolérance des cellules tumorales aux thérapies ciblées contre le mélanome.
L’apparition d’une résistance aux thérapies ciblées anti-cancéreuses s’avère quasi inéluctable. Les cellules s’adaptent aux molécules reçues et accumulent des mutations dans leur génome qui les rendent résistantes de façon stable et définitive aux traitements.
Nous nous sommes intéressés aux processus d'adaptation des cellules tumorales qui comprend une phase de tolérance aux traitements durant laquelle les cellules résistent de façon transitoire aux drogues du fait notamment de modifications d'expression des gènes, indépendamment de l'acquisition de mutations
explique Stéphan Vagner, chef de l'équipe de recherche « Biologie de l'ARN, signalisation et cancer », labélisée Ligue contre le Cancer dans l'Unité CNRS « Intégrité du génome, ARN et cancer » à l'Institut Curie.
Cette phase dynamique est réversible. Les cellules peuvent redevenir sensible à la drogue. En revanche, une fois que des mutations se sont accumulées, c’est trop tard.
Dans le cadre d’une collaboration entre l’Institut Curie et Gustave Roussy, menée avec Caroline Robert, responsable du département d’onco-dermatologie et d'une équipe de recherche INSERM à Gustave Roussy, un mécanisme associé à l'état de tolérance des cellules a été identifié. « Nous avons observé une reprogrammation de l'expression des gènes au niveau de la traduction des ARN messager en protéines. Cette reprogrammation est associée à une méthylation d'un sous-ensemble d'ARN messager dans les cellules tolérantes. De plus, le ciblage de la protéine eIF4A, impliquée dans la régulation de la traduction, avec des petites molécules permet de tuer les cellules tolérantes aux traitements. »
Alterner thérapie ciblée et inhibiteur de la protéine eIF4A
En plus du traitement utilisé chez les patients possédant un mélanome avec une mutation dans le gène BRAF, une thérapie ciblée composée d’inhibiteurs des protéines BRAF mutée et MEK, les patients pourraient bénéficier d'une combinaison incluant un inhibiteur de la protéine elF4A. « L’idée est d’administrer les traitements anti-BRAF/MEK et anti-eIF4A de façon discontinue par intermittence pour éviter que des résistances stables ne se mettent en place. »
Pour l’instant, la recherche a été effectuée sur des cellules en culture.
Les prochaines recherches devraient être effectuées sur un modèle murin mais difficile de prédire pour le moment selon quelles séquences les traitements doivent être administrés
explique Stéphan Vagner.
Pour l’équipe, la prochaine étape consiste aussi à observer le phénomène à une échelle encore plus petite, « au nucléotide près », afin de voir exactement où se déroule le processus de méthylation sur l'ARN.
Par ailleurs, avec un projet de création de start-up en cours, Stéphan Vagner imagine même développer d’autres molécules qui ciblent la protéine eIF4A et peut-être cibler d’autres cancers que le mélanome.
