Une origine importante de fragilité de l’ADN enfin élucidée
Les Common fragile sites (CFSs), ou sites fragiles communs en français, sont des fragments d’ADN qui peuvent facilement se casser lorsqu’elles sont soumises à de fortes contraintes, comme lors du « stress » que représente la réplication. Des chercheurs de l’Institut Curie ont étudié l’une des origines de cette instabilité.
La réplication de l’ADN correspond à la fabrication de deux copies de l’ADN d’une cellule, étape essentielle avant la division de cette cellule en deux cellules-filles. Ces ruptures de l’ADN peuvent conduire à des erreurs chromosomiques, elles-mêmes impliquées dans l’apparition de différents types de cancers.
De tels sites fragiles sont présents chez la plupart des individus, mais on en sait peu sur les mécanismes sous-jacents à leur fragilité.
Chunlong Chen, chef d’équipe Programme de réplication et instabilité du génome (UMR 3244) et son équipe à l’Institut Curie ont étudié ces CFSs avec des techniques de pointe en génomique et en cellule unique. Les chercheurs ont observé de près la réplication : où elle commence, comment elle progresse, à quelle vitesse. Leurs analyses montrent que des retards de réplication ou une sous-réplication sont caractéristiques de ces CFSs. Ils ont montré aussi que ces régions de l’ADN présentaient peu de points d’initiation de la réplication : autrement dit, de longues portions d’ADN doivent être répliqués à partir d’un seul point de départ au lieu de plusieurs. Pour utiliser une image, il s’agirait de copier de nombreux documents (million de basses d’ADN), dans une durée limitée, sur une seule photocopieuse plutôt que d’utiliser plusieurs machines en parallèle. Les risques de défauts d’impression se multiplient et, surtout, le travail est beaucoup plus lent. Les CFSs sont ainsi imparfaitement ou incomplètement répliqués avant la division des cellules. Les chercheurs en concluent que cette rareté des points d’initiation serait la cause principale de l’instabilité des CFSs.
Ces résultats fournissent ainsi de nouvelles voix pour mieux comprendre l'évolution du génome dans différents types de cancers. L’analyse du programme de réplication ainsi que la carte des CFSs selon le type cellulaire dont le cancer est originaire permettront de déterminer leur implication dans le paysage de réarrangements chromosomiques et comment leurs altérations interviendraient à des stades précoces de l’oncogenèse.
Ces travaux ont été publiés dans Nature Communications ce vendredi 13 décembre 2019.
