Les pouvoirs insoupçonnés des cellules de l’intestin sur le microbiote aux premiers stades de la vie

Les liens entre l’intestin et le microbiote – une communauté de milliards de bactéries, virus, levures et autres champignons qui vivent dans le système digestif – sont largement étudiés et les scientifiques ont montré que cette relation repose notamment sur l’action du système immunitaire. 

Mais ces liens sont nettement moins bien établis pour les premiers stades de vie, alors que le système immunitaire n’est pas totalement opérationnel. « Or, c’est justement lors de ces étapes précoces que les interactions qui vont façonner le fonctionnement intestinal se mettent en place », rappelle le Dr Pedro Hernandez Cerda, chercheur à l’Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie, au sein de l’unité Génétique et biologie du développement (Institut Curie, Inserm, CNRS). 

Pour combler cette lacune, son équipe s’est alliée à une dizaine d’autres laboratoires et a étudié le développement intestinal du poisson-zèbre. « Un jour (seulement) après leur éclosion, ces animaux nagent bouche ouverte, explique Pedro Hernandez Cerda. Ils sont donc exposés aux micro-organismes de leur environnement alors que leur système immunitaire est immature, ce qui en fait un modèle idéal pour ce sujet. » 

Un messager immunitaire au cœur de la relation précoce entre intestin et microbiote

Pour la première fois, les scientifiques ont montré que les cellules entéroendocrines, cellules épithéliales spécialisées de l’intestin, produisent une molécule de l’immunité nommée interleukine-22 ou IL-22… qui était jusqu’ici supposée être l’apanage des lymphocytes, des cellules du système immunitaire. L’équipe est allée encore plus loin en révélant que la synthèse de cette molécule est déclenchée par le microbiote lui-même (via la production d’un métabolite, le tryptophane) et que l’IL-22 façonne à son tour le microbiote, en favorisant l’expression de gènes anti-microbiens dans les cellules épithéliales intestinales.

« C’est donc un cycle qui se met en place : le microbiote semble exploiter son hôte, via 
l’IL-22, pour contrôler sa propre composition, qui elle-même influence le fonctionnement de l’intestin, résume Pedro Hernandez Cerda. Nous avons en outre montré que ce cycle favorise la motilité intestinale et que la ghréline, une hormone connue pour son rôle dans l’appétit, permet de contrer les effets d’un manque d’IL-22 sur cette motilité. » Chez de jeunes animaux déficients en IL-22, les chercheurs ont observé un ralentissement du transit intestinal ainsi qu’une diminution des taux de ghréline. 

Les cellules entéroendocrines, spécialistes du multitâche ?

« Ce circuit impliquant les cellules entéroendocrines semble agir spécifiquement au début de la vie. Il pourrait ainsi constituer une cible thérapeutique pour certains troubles de la motilité ou de l’inflammation intestinale aux stades précoces de la vie chez les mammifères et donc chez l’homme, estime le chercheur. Nos découvertes soulignent aussi l’importance des cellules épithéliales intestinales, telles que les cellules entéroendocrines, dont les capacités, notamment en matière d’immunité, ont peut-être été jusqu’à présent sous-estimées. » 

Forts de ces résultats, les scientifiques entendent désormais poursuivre l’étude de ces cellules, et en particulier leur rôle éventuel dans la régénération de l’intestin des poissons-zèbres, si celle-ci est possible. « Nous avons constaté la grande plasticité de ces cellules et leur rôle crucial dans le développement intestinal, et allons maintenant les évaluer dans des conditions encore plus extrêmes, suite par exemple à une lésion intestinale sévère », annonce Pedro Hernandez Cerda. 

Qui sait si celles-ci ne vont pas alors révéler de nouveaux pouvoirs étonnants ?

Larve vivante de poisson-zèbre montrant les cellules épithéliales intestinales en vert et les cellules exprimant IL-22 en rouge (copyright : Institut Curie / équipe P. Hernandez Cerda)