L’architecture du noyau au secours du bon déroulement de la réplication de l’ADN
Lorsque survient un stress réplicatif, la stabilité du génome est en jeu et la cellule dispose de nombreuses stratégies pour réparer les dommages. L’équipe CNRS « Recombinaison de l’ADN, réplication et stabilité du génome » de l’Institut Curie lève le voile sur un mécanisme impliquant à la fois une voie de signalisation mais également les pores nucléaires où se déroule un mécanisme particulier de réparation.
Publiés dans Nature communications le 6 novembre 2020, ces travaux ouvrent des perspectives en termes de compréhension des processus tumoraux et de nouvelles cibles pharmacologiques pour les traitements anti-tumoraux.
Au cours de l’évolution, de multiples mécanismes de réparation des dommages de l’ADN ont évolué afin d’assurer le maintien de la stabilité des génomes, élément indispensable à la prolifération contrôlée des cellules et la prévention du développement tumoral. Parmi ces dommages potentiels, ceux survenant au cours de la réplication de l’ADN ont le potentiel d’ébranler les machineries de réplication et sont donc une source décisive d’instabilité du génome durant toutes les étapes du processus tumoral. Connus sous le nom de stress réplicatif, les altérations du processus de réplication, sont ainsi un talon d’Achille des cellules cancéreuses et des cibles pharmacologiques nouvelles pour améliorer les traitements anti-tumoraux. Il reste néanmoins beaucoup de zones d’ombre dans notre compréhension des voies de signalisation activées lorsque les machineries de réplication deviennent défectueuses.
En utilisant la puissance génétique de la levure Schizosaccharomyces pombe, l’équipe CNRS « Recombinaison de l’ADN, réplication et stabilité du génome » de l’Institut Curie menée par Sarah Lambert vient de découvrir un nouveau rôle de l’architecture nucléaire dans la réactivation des machineries de réplication défectueuses. Son collègue Karol Kramarz a fait appel à des expérimentations permettant de bloquer de façon contrôlée la progression d’une fourche de réplication unique pour en suivre le devenir en temps réel dans des cellules vivantes. Pour
cela, il a travaillé en étroite collaboration avec les équipes de la plateforme d’imagerie photonique d’Orsay de l’Institut Curie. Les chercheurs ont donc observé qu’une fourche de réplication « altérée » devient alors mobile et migre vers la périphérie nucléaire pour s’ancrer aux pores nucléaires où un processus particulier va permettre leur redémarrage. Ces pores sont des structures s’apparentant à des trous dans l’enveloppe nucléaire afin d’assurer le transport des molécules entre cytoplasme et noyau.
Dynamique d’une fourche de réplication (RFB) site spécifique dans le noyau de la levure S. pombe
On observe la relocalisation de la fourche de réplication (en rouge) bloquée à la périphérie nucléaire (en vert) pendant la réplication de l’ADN (phase S, flèches blanches).
Ils ont montré que cette dynamique nécessite la voie de la « SUMOylation », connue - entre autre - pour modifier de nombreux facteurs de réparation et de réplication de l’ADN. Ajouté en brique unique sur ses cibles, la mono-SUMOylation est un garant de la stabilité des fourches de réplication mais ajouté en briques multiples, la poly-SUMOylation devient toxique et entrave la reprise de la synthèse de l’ADN. L’élimination de ces briques nécessite alors la déSUMOylase Ulp1 et le protéasome, deux activités métaboliques situées à la périphérie nucléaire. L’ancrage des fourches altérées aux pores nucléaires permet ainsi d’éliminer la poly-SUMOylation afin de permettre leur redémarrage.
Ainsi, l’équipe de Sarah Lambert élucide un mécanisme de contrôle de la réplication de l’ADN qui se déroule au niveau des pores nucléaires et contribue à la résolution du stress réplicatif. L’implication des pores nucléaires dans la réparation des lésions de l’ADN est conservée chez l’homme mais les mécanismes moléculaires mis en jeu restent incertains. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes de recherche chez l’homme pour comprendre la réponse cellulaire au stress réplicatif en condition physiologique et pathologique.
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