Les dessous de l’union paisible entre nos gènes et les rétrotransposons

L’équipe de l’Institut Curie « Décisions épigénétiques et reproduction » (Inserm, CNRS) menée par Deborah Bourc’his, révèle dans Nature le 13 janvier 2021 un nouveau système de défense, ouvrant des perspectives sur les multiples façons par lesquelles les rétrotransposons peuvent entraîner des pathologies.

Notre génome contient quelques 20 000 gènes, soit 2% de la masse totale d’ADN. En réalité, notre ADN contient majoritairement des rétrotransposons, présents en millions de copies. Les rétrotransposons sont des entités génétiques mobiles, capables de se déplacer et de « sauter » dans le génome. Parmi ces séquences, on trouve notamment des rétrovirus endogènes (voir encadré ci-dessous).

Tantôt bénéfiques, tantôt pathologiques : des relations ambigües

Les rétrotransposons peuvent apporter des bénéfices à l’organisme au cours de l’évolution (en faisant par exemple émerger de nouveaux gènes ou de nouvelles séquences régulatrices). Cependant, à court terme, ces rétrotransposons constituent une menace permanente car ils sont susceptibles de s’intégrer dans les gènes, de modifier leur expression, de provoquer des réarrangements chromosomiques. Ils sont ainsi impliqués dans de multiples troubles pathologiques, tels que l’infertilité, le cancer, le vieillissement, les maladies neurodégénératives.

Il est indispensable d’empêcher les rétrotransposons de sauter et de perturber l’expression des gènes avoisinants ou l’architecture du génome. La cellule dispose de plusieurs systèmes de défense et cible ces rétrotransposons à tous les stades de leur cycle de vie,

explique Deborah Bourc’his, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe de l’équipe « Décisions épigénétiques et reproduction » à l’Institut Curie.

Plusieurs lignes de défense dans la cellule

Les rétrotransposons sont donc l’objet d’une surveillance cellulaire rapprochée. Une première ligne de défense consiste à bloquer leur expression, par la méthylation de l’ADN par exemple, mécanisme que l’équipe de Deborah Bourc’his étudie largement. Cependant, ce système est parfois défaillant : les rétrotransposons produisent alors des ARN que la cellule va devoir neutraliser. Ces ARN représentent un danger pour la cellule car lorsqu’ils sont présents en trop grand nombre, cela provoque notamment des réactions d’inflammation et des phénomènes pathologiques.

En réalisant un criblage génétique, les chercheurs de l’Institut Curie ont démontré que la cellule est capable de modifier biochimiquement les ARN de ces rétrotransposons (par méthylation m6A), conduisant à leur déstabilisation et leur élimination.

Le rôle de la méthylation m6A sur la régulation des ARN de gènes est bien connu et de nombreuses dérégulations de cette voie sont observées dans les cancers. Mais c’est la première fois que l’on démontre l’implication de cette méthylation m6A dans la répression des ARN de rétrotransposons, qui sont eux-mêmes une source d’instabilité pour le génome,

poursuit Deborah Bourc’his.

Ces travaux ouvrent la perspective inédite que des défauts de méthylation au niveau des ARN de rétrotransposons pourraient contribuer à des pathologies telles que le cancer, les maladies auto-immunes, neurodégénératives.

Schéma illustrant le modèle de méthylation m6A des ARN de rétrotransposons et son rôle dans la séquestration et la dégradation de ces ARN. 

Dans cette étude, l’équipe de Deborah Bourc’his s’est intéressée à une catégorie spécifique de rétrotransposons : les rétrovirus endogènes. Ces séquences sont des reliques d’anciennes infections rétrovirales devenues des résidents permanents de notre matériel génétique.

Référence :

m6A RNA methylation regulates the fate of endogenous retroviruses. Tomasz Chelmicki, Emeline Roger, Aurélie Teissandier, Mathilde Dura, Lorraine Bonneville, Sofia Rucli, François Dossin, Camille Fouassier, Sonia Lameiras, Deborah Bourc’his.

Nature, 13 janvier 2021. doi: https://rdcu.be/cdvDM