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Vers une nouvelle thérapie ciblée contre les leucémies lymphoblastiques aiguës

Elsa Champion
12/11/2020
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Les leucémies lymphoblastiques aiguës à cellules T (LAL-T) sont des cancers du sang qui touchent essentiellement les moins de 15 ans. Christine Tran Quang et Jacques Ghysdael de l’unité « Biologie de l’ARN, Signalisation et Cancer » viennent de démontrer l’efficacité pré-clinique d’anticorps monoclonaux anti-CD3 aux profils de sécurité clinique établis contre la LAL-T.
Laboratoire

Les chercheurs ont en effet observé que ces anticorps anti-CD3 induisaient une forte régression de la leucémie et prolongeaient la survie des animaux. En combinant ce traitement à une chimiothérapie, les effets anti-leucémiques ont été amplifiés et ont conduit à une éradication des LAL-T chez la plupart des animaux. Publiés récemment dans Blood, ces travaux suggèrent que les anticorps anti-CD3 offrent une nouvelle option thérapeutique pour le traitement de la LAL-T.


La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est un cancer du sang dont on dénombre environ 1 000 cas par an en France. Il s’agit du cancer le plus fréquent chez l’enfant et l’adolescent. Cette maladie est provoquée par la transformation maligne puis la multiplication de cellules lymphoïdes immatures (ces cellules étant à l’origine des lymphocytes B et T, acteurs centraux du système immunitaire). Selon la nature des cellules impliquées dans la maladie (précurseurs des lymphocytes T ou B), on distingue deux types de LAL : les LAL du lignage T sont de plus mauvais pronostic que celles affectant le lignage B (LAL-B). Les LAL-T représentent 10-15 % des LAL pédiatriques et environ 25 % des cas chez les adultes. Si l’immunothérapie a considérablement amélioré la prise en charge des LAL-B, elle n’est pas encore disponible pour les LAL-T, nécessitant la recherche de nouvelles options thérapeutiques.


Les cellules progénitrices des lymphocytes T (thymocytes) se développent dans le thymus par un processus multi-étapes pour générer les lymphocytes T matures qui seront exportés vers la périphérie. L’une des étapes cruciales de cette différenciation est l’expression à la surface des thymocytes d’un complexe protéique constitué par le récepteur de l’antigène des cellules T (TCR) et des sous-unités signalisatrices CD3 qui lui sont associées. Environ 50% des LAL-T pédiatriques et 20% des cas adultes expriment un complexe TCR/CD3 à la surface des cellules tumorales. Or, les travaux menés par l’équipe de Jacques Ghysdael (UMR3348 CNRS, Inserm U1278, Université Paris-Saclay, Institut Curie) avaient précédemment montré que la liaison d’un antigène du soi ou d’anticorps anti-CD3 (OKT3, Muromonab) à ce  complexe TCR/CD3 des cellules de LAL-T TCR+, réactivait un programme physiologique de mort cellulaire connu sous le nom de sélection négative pour conduire à la mort massive par apoptose des cellules tumorales. Le Muromonab est un anticorps monoclonal murin dirigé contre CD3 qui s’est avéré longtemps utile dans le contrôle du rejet des allogreffes mais dont l’utilisation a été interrompue en raison de sa toxicité.


Aujourd’hui, Christine Tran Quang et Jacques Ghysdael, en collaboration avec le Pr Vahid Asnafi (INEM/Hôpital Necker), viennent de franchir une étape supplémentaire en prouvant l’efficacité préclinique contre la LAL-T de l’administration d’autres anticorps monoclonaux spécifiques de CD3 - le Teplizumab et le Foralumab. Le Teplizumab est une forme humanisée d’OKT3. De plus, il porte 2 mutations dans son domaine « Fc » qui réduisent considérablement son interaction avec les récepteurs Fc exprimés par d’autres cellules du systéme immunitaire, ce qui atténue fortement leur capacité à induire la tempête cytokinique induite par les anti-CD3 non mutés (comme cela peut être le cas d’OKT3). Quant au Foralumab, il s’agit d’un anticorps monoclonal anti-CD3 humain portant des mutations similaires à Teplizumab dans son domaine Fc. L’utilisation de LAL-T diagnostiques xénogreffées chez la souris, a permis à ces  chercheurs de révéler que l’administration de Teplizumab ou de Foralumab entraîne la mort massive des cellules leucémiques, une régression temporaire de la leucémie et prolongent la survie des animaux. De plus, en combinant ces injections d’anticorps avec une chimiothérapie (vincristine et déxamethasone), les effets anti-leucémiques sont amplifiés et conduisent à une éradication des LAL-T chez la plupart des animaux.


Le Teplizumab et le Foralumab sont des médicaments en cours d’investigation clinique dans plusieurs  indications de maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1, la maladie de Crohn ou dans le contrôle du rejet de certaines greffes d’organes. Ces anticorps ne présentant que des effets secondaires mineurs et gérables chez l'homme, ils offrent donc une nouvelle option thérapeutique pour le traitement de la LAL-T.



TALL CELL

 Ces nouveaux résultats fournissent de solides arguments pour une thérapie ciblée basée sur le traitement anti-CD3 des patients atteints de LAL-T primo-résistants ou en rechute dont le pronostic est particulièrement sombre. Ces traitements pourraient notamment conduire à réduire la charge tumorale de manière suffisamment longue pour permettre aux patients de procéder à une greffe de cellules souches potentiellement curative


explique Jacques Ghysdael.


 


Il reste désormais à procéder à l’évaluation clinique de ce traitement. De futures études devraient également explorer l’efficacité de combiner ces anticorps avec d’autres thérapies ciblées


Référence :


Preclinical Efficacy of Humanized, non-FcgR Binding Anti-CD3 Antibodies in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Christine Tran Quang, Benedetta Zaniboni, Romain Humeau, Etienne Lengliné, Marie Emilie Dourthe, Rajkumar Ganesan, Sanjaya Singh, Justin M Scheer, Vahid Asnafi and Jacques Ghysdael. Blood (2020) 136 (11): 1298–1302. 

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