Mélanome de la peau : booster la radiothérapie grâce aux Dbait

Presque la moitié des patients atteints de cancer auront recours parmi leurs traitements à la radiothérapie. Bien qu’elle soit une arme thérapeutique extrêmement efficace, de nombreux patients rechutent malgré tout. Il est donc indispensable de mettre en place des stratégies pour contourner les mécanismes de résistance à la radiothérapie. C’est l’objectif des molécules Dbait. Le premier essai a été réalisé chez des patients atteints de métastases cutanées de mélanomes pour plusieurs raisons :

• la radiothérapie seule est peu efficace,
• les expérimentations de l’équipe de Marie Dutreix ont suggéré que les molécules Dbait potentialisaient l’action de la radiothérapie,
• les molécules Dbait étant injectées en péri- ou intra-tumoral, il fallait des lésions qui soient accessibles à ces injections.

Radiosensibilisant : de l’art de leurrer les cellules

"Notre idée était donc de simuler une forte augmentation de ces doses de radiothérapie, sans accroître leur toxicité chez les patients, afin d’observer une réponse encore plus efficace, raconte le Dr Christophe Le Tourneau, responsable des essais précoces et coordinateur de l’essai clinique. Or, des chercheurs venaient juste de montrer le formidable potentiel d’une nouvelle classe de radiosensibilisant appelée Dbait."

Découvertes en 2002 par Marie Dutreix, directrice de recherche CNRS, chef de l’équipe Recombinaison, réparation et cancer : de la molécule au patient (Inserm/CNRS/Institut Curie), ces molécules sont en réalité des fragments d’ADN qui agissent comme des "leurres". Les Dbait "trompent" les cellules tumorales en leur faisant croire qu’elles sont beaucoup plus endommagées qu’en réalité, ce qui entraîne leur mort sans que le tissu sain ne soit endommagé.

"Nous avions dans un premier temps développé ces molécules pour une administration locale, intra-tumorale et péri-tumorale, explique la chercheuse. Il a été décidé de les évaluer chez des patients atteints de métastases cutanées de mélanomes."

Dans l’essai DRIIM, 23 patients ayant des métastases cutanées de mélanome ont ainsi été traités par l’association radiothérapie et molécules Dbait dans plusieurs centres français. Cet essai a montré que l’injection des molécules DBAIT ne produisait pas d’événements indésirables majeurs, ce qui confirme les travaux réalisés dans les organismes modèles.

L’efficacité de cette association a pu être évaluée chez 22 patients, au niveau de 76 lésions au total. "Une réponse a été observée dans 45 lésions  avec un taux de réponse complète (disparition des nodules tumoraux) 4 fois supérieur (37%) à ce qui avait été rapporté par le passé dans la littérature (9%), ce qui est très encourageant", note Christophe Le Tourneau.

Il s’agit désormais de continuer les recherches cliniques avec les Dbait, d’étendre les localisations tumorales susceptibles d’en bénéficier et d’étudier l’efficacité de l’association Dbait avec la chimiothérapie. Un nouvel essai clinique utilisant  l’injection par intraveineuse des Dbait pour atteindre les tumeurs (métastases) internes est programmé pour l’année prochaine. Parallèlement, la recherche de nouveaux radiosensibilisants se poursuit.

A l’avenir, d’autres tumeurs pourraient bénéficier de cette stratégie innovante qui met en jeu un mécanisme commun à de nombreux cancers.

En savoir plus

First-in-human phase I study of the DNA repair inhibitor DT01 in combination with radiotherapy in patients with skin metastases from melanoma
C Le Tourneau, B Dreno, Y Kirova, J J Grob, T Jouary, C Dutriaux, L Thomas, C Lebbé, L Mortier, P Saiag, M F Avril, E Maubec, P Joly, P Bey, J M Cosset, J S Sun, B Asselain, F Devun, M E Marty,M Dutreix
British Journal of cancer, 114, 1199–1205. doi:10.1038/bjc.2016.120

Un programme pour étendre l’utilisation des Dbait aux enfants atteints de cancer