Trop de désoxycytidine provoque la division prématurée des cellules
Comme une symphonie, les étapes menant à la division cellulaire sont orchestrées très précisément. Mais il faut que tous les acteurs de cette symphonie jouent de manière coordonnée pour éviter des dysfonctionnements menant à la transformation tumorale.
Cellules humaines en cours de division observées en microscopie à fluorescence équipée d'une caméra haute définition et d'un système permettant de réaliser des coupes optiques précises. Acquisition…
L’équipe de Mounira Amor-Guéret, directrice de recherche CNRS et directrice de l’unité Stress génotoxiques et cancer (CNRS/Université Paris Saclay/Institut Curie), étudie le syndrome de Bloom, maladie génétique qui se caractérise par le fait que les patients présentent une prédisposition au développement de tous les types de cancers. La compréhension des mécanismes à l’origine de ces cancers pourrait donc permettre de comprendre certains processus de cancérogenèse dans la population générale. Au fil de ses découvertes, l’équipe de Mounira Amor-Guéret éclaire progressivement les anomalies moléculaires associées à ce syndrome.
- Les cellules de patients atteints du syndrome de Bloom présentent une déficience en cytidine désaminase (CDA) (1). Cette enzyme est impliquée dans la synthèse des nucléotides, les éléments de base de l’ADN (ces fameux A, T, G et C). Son absence conduit à une séparation incorrecte des chromosomes lors de la division cellulaire, en raison de la formation de ponts d’ADN ultrafins entre les chromosomes.
- L’équipe a ensuite découvert le coupable de ce mécanisme inédit entravant la séparation correcte des chromosomes (2) : l’excès de désoxycytidine provoqué par l’absence de CDA, entraîne une diminution de l’activité cellulaire de l’enzyme PARP-1.
Aujourd’hui, l’équipe est allée plus loin dans la compréhension du mécanisme associé à cette duplication incomplète en montrant que Chk1, une des molécules régulées par PARP-1, ne peut plus faire correctement son travail. Chk1 est une protéine centrale dans la division cellulaire, agissant comme un chef d’orchestre afin de s’assurer de l’intégrité de l’ADN et de sa duplication complète. En absence de la CDA, l’activité de Chk1 est réduite, et la division est amorcée alors que certains brins d’ADN, plus difficiles à copier, n’ont pas encore été complètement dupliqués, gênant alors la séparation des chromosomes.
Les étapes de duplication et de séparation de l’ADN sont cruciales pour préserver l’intégrité du génome. Les résultats de l’équipe de Mounira Amor-Guéret montrent qu’un excès de désoxycytidine affecte ces étapes, révélant ainsi un nouveau mécanisme qui pourrait être impliqué dans l’apparition de cancers chez les patients atteints du syndrome de Bloom, mais aussi dans un contexte plus global, au sein de la population générale.
Ces travaux qui éclairent d’un jour nouveau les fonctions de PARP-1 au sein des cellules, ainsi que les conséquences de son inhibition, sont intéressants dans le contexte des essais en cours sur l’utilisation d’inhibiteurs de PARP pour traiter le cancer. En effet, les inhibiteurs de PARP avaient créé l’enthousiasme lors du rendez-vous annuel de la cancérologie, le congrès ASCO, en 2009. Aujourd’hui il s’avère que leur utilisation nécessite de plus amples études, notamment afin de comprendre leur mécanisme d’action cellulaire.
En savoir plus
A balanced pyrimidine pool is required for optimal Chk1 activation to prevent ultrafine anaphase bridge formation
Simon Gemble, Géraldine Buhagiar-Labarchède, Rosine Onclercq-Delic, Denis Biard, Sarah Lambert, Mounira Amor-Guéret
Journal of Cell Science, 2016 Jul 6. pii: jcs.187781.