RHU CASSIOPEIA

Le projet CASSIOPEIA a été sélectionné par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) dans le cadre du programme d’Investissements d'Avenir, lors de la 5e vague de l'appel à projets Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU). Le projet CASSIOPEIA bénéficie d'une subvention de 9,96 millions d'euros pour 5 ans. Le projet est coordonné par le Dre. Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche de classe exceptionnelle à l’Inserm, Directrice de l’unité « Chimie Biologie des Cancers» (U1339 Inserm – UMR3666 CNRS) et Cheffe de l’équipe « Stress et Cancer » à l'Institut Curie. Le consortium de ce projet collaboratif est composé de l'Institut Curie, de l’Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne (ICMUB), de Roche et de l'Institut Roche. Lancé le 1er septembre 2022 pour une durée initiale de cinq ans, le projet CASSIOPEIA a bénéficié d’une évaluation mi-mandat favorable. Sur cette base, l’ANR a approuvé une extension de deux ans, permettant ainsi de mener à bien les travaux du projet jusqu’à leur terme.

Améliorer le diagnostic, le traitement et le pronostic du cancer du sein triple négatif

CASSIOPEIA vise à répondre aux besoins critiques non satisfaits en matière de diagnostic, de pronostic et de traitement du cancer du sein triple négatif (TNBC).

Parmi les 60 000 nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqués chaque année en France, le TNBC touche environ 15% des patientes. Défini comme une priorité de recherche en France par le "Plan Cancer 2021-2030", le TNBC est souvent diagnostiqué chez des femmes plus jeunes, avec un risque plus élevé de récidive métastatique précoce et une survie globale plus courte par rapport aux autres sous-types de cancer du sein.

Les défis les plus importants dans le cancer du sein triple négatif incluent :

• une meilleure prédiction de l'efficacité et de la résistance aux immunothérapies, 
• une détection et une cartographie plus précoce des tumeurs primaires et des métastases,
• le développement de nouvelles options thérapeutiques pour améliorer significativement le traitement du TNBC qui repose actuellement sur la chimiothérapie conventionnelle.

Pour aborder ces questions, CASSIOPEIA s'appuie sur les résultats du laboratoire "Stress et cancer" dirigé par le Dre. Fatima Mechta-Grigoriou, qui a identifié le rôle de différentes populations de fibroblastes associés au cancer (CAF) dans la croissance et la progression tumorale. Contrairement aux cellules cancéreuses et aux cellules immunitaires, ces populations de CAF ne sont encore ciblées par aucun traitement, alors qu'elles participent directement à la propagation métastatique et à la résistance aux immunothérapies. En particulier, deux marqueurs spécifiques identifient deux populations distinctes de CAF : les CAF FAP+ impliqués dans la propagation métastatique du cancer du sein, et les CAF ANTXR1+ FAP+, qui sont prédictifs, au moment du diagnostic, de la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

CASSIOPEIA vise à traduire ces données consolidées et ces découvertes brevetées sur les CAF, qui ne sont pas encore exploitées dans la pratique clinique, en avancées réelles pour la prise en charge et le traitement des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif.
 

Les objectifs du RHU CASSIOPEIA 

1) Permettre aux patientes atteintes d’un cancer du sein TN d'accéder à des immunothérapies innovantes et établir une nouvelle stratification sur la base d'une caractérisation multimodale des tumeurs et de leur micro-environnement. 

L’essai clinique de phase 2 SKYLINE, coordonné par le Pr François-Clément Bidard, (promotion Institut Curie) a assuré (depuis mars 2024) le recrutement de patientes atteintes d’un cancer du sein TN précoce et métastatique. SKYLINE propose à ces patientes un nouveau traitement, combinant deux immunothérapies, l'Atezolizumab (anti-PD-L1) et le Tiragolumab (anti-TIGIT) à la chimiothérapie (Collab. Roche). L’étude intègre également une stratégie innovante d’imagerie avec l’utilisation d’un radiotraceur FAPI en PET scan corps entier, une approche encore inédite en France, permettant une détection plus sensible des métastases et des rechutes. Une période de surveillance de 6 semaines a été réalisée sur les 6 premières patientes de l’étude et n’a montré aucune toxicité de dose, nous permettant de reprendre les recrutements de patientes. A ce jour, un total de 81 patientes ont été incluses dans l’essai. 
Au-delà de son objectif thérapeutique, l’essai SKYLINE vise à conduire des analyses de très haute résolution combinant les analyses sur cellules uniques (scRNAseq) et de transcriptomique spatiale à l’imagerie PET-Scan, intégrés aux données cliniques par des approches de machine learning (Collab. Institut Roche, Magnus Fontes). Cette approche multimodale vise à identifier de nouvelles caractéristiques associées à la rechute précoce, à la réponse et/ou à la résistance au traitement qui permettront une meilleure stratification des patientes et auront à terme un impact sur leur traitement et leur gestion clinique.

2) Développer et valider de nouvelles méthodes de détection des métastases précoces et des rechutes. 

Le suivi actuel des patientes TNBC à haut risque de rechute métastatique ne fait appel à aucune imagerie. Un essai clinique de phase3 (CUPCAKE, promoteur Institut Curie, Pr François-Clément Bidard) a été lancé en 2026 pour évaluer une stratégie de surveillance basée sur l'utilisation d'un nouveau radiotraceur, le FAPI, détectant les CAF FAP+ par imagerie TEP/CT corps entier (Collab. Irène Buvat) et l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNtc)(Collab. Personalis). 

En effet, le nouveau radiotraceur FAPI, qui vise à compléter le traceur FDG actuellement utilisé en routine, sera utilisé pour cartographier les lésions métastatiques révélées par l'ADN tumoral circulant, qui sera surveillé pour détecter les rechutes moléculaires à des stades précoces de la maladie. La combinaison de la TEP FAPI et FDG, ainsi que le suivi de l’ADNtc devrait améliorer considérablement la surveillance des patientes atteintes d'un TNBC à haut risque, en réduisant le taux de rechute avec altération de l'état général, permettant ainsi des thérapies plus efficaces.

3) Identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles 

En analysant les échantillons de tumeurs collectés au cours de l'essai SKYLINE à l'aide de technologies multi-omiques de pointe, telles que le séquençage de l'ARN à l'échelle de la cellule unique et en bulk, ainsi que la transcriptomique spatiale, nous caractériserons l'hétérogénéité des tumeurs (comprenant les cellules tumorales et leur microenvironnement) au moment du diagnostic et décrirons leur plasticité tout au long du traitement. Les nouvelles caractéristiques biologiques identifiées seront validées par la réalisation d'essais fonctionnels, y compris grâce aux dispositifs microfluidiques innovants imitant les tumeurs en trois dimensions. Cela permettra de révéler de nouveaux points de vulnérabilité du microenvironnement tumoral à cibler chez les patientes atteintes de TNBC et d'anticiper ainsi les mécanismes de résistance, notamment au nouveau traitement anti-TIGIT & anti-PD-L1.

4) Développer de nouvelles options thérapeutiques pour lutter contre les CAF ANTXR1+ impliqués dans la résistance à l'immunothérapie. 

Parmi les CAF FAP+, ceux qui sont positifs pour ANTXR1 (CAF FAP+ ANTXR1+) sont associés à une résistance aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, alors que les CAF FAP+ ANTXR1- ne le sont pas. Notre objectif est donc de développer des agents ciblant ANTXR1. CASSIOPEIA fournira les résultats du premier essai chez l'homme pour l'agent thérapeutique ciblant ANTXR1, ainsi que pour son agent compagnon (anticorps anti-ANTXR1 marqué) pour l'imagerie TEP/CT (Collab. Franck Perez). Cela offrira une nouvelle option thérapeutique aux patientes identifiées comme résistantes à l'immunothérapie
 

Les Work Packages du projet CASSIOPEIA

Des activités de diffusion ainsi que des programmes de formation et d'enseignement seront mis en place pour promouvoir les résultats du projet et maximiser les impacts socio-économiques attendus. Différents aspects de CASSIOPEIA ont été présentés lors de plusieurs Cours Internationaux organisés à l’Institut Curie (avec l’aide de l’Unité de formation de l’Institut Curie) : la 5e édition (octobre 2022) et la 6e édition (octobre 2024) du Cours International sur les Cancers du Sein : de la biologie à la clinique, (Collab. Anne Vincent-Salomon) et la 3e édition (avril 2024), la 4e édition (avril 20225) et la 5e (Mai 2026) du cours théorique et pratique en Radiomique (Collab. Irène Buvat).

Le conseil de gestion du projet est composé du Dre. Fatima Mechta-Grigoriou, coordinatrice du projet, du Pr. François-Clément Bidard, oncologue médical PU-PH responsable des essais cliniques, et de M. Christian Daveaux, chargé de projet.

CASSIOPEIA apportera un véritable changement de paradigme dans la prise en charge des patientes à haut risque de rechute et offrira des bases solides pour le développement de futurs traitements profitant à toutes les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif, et potentiellement à d'autres cancers.
 

International Scientific and Advisory Board (ISAB)

Le RHU CASSIOPEIA a bénéficié d’une aide de l'État Français gérée par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme d’Investissements d’Avenir (PIA) portant la référence n° ANR-21-RHUS-0002.