RHU CASSIOPEIA

Le projet CASSIOPEIA a été sélectionné par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) dans le cadre du programme d’Investissements d'Avenir, lors de la 5e vague de l'appel à projets Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU). Le projet CASSIOPEIA bénéficie d'une subvention de 9,96 millions d'euros pour 5 ans. Le projet est coordonné par Fatima Mechta-Grigoriou, cheffe de l’équipe de recherche "Stress et Cancer" au sein de l’unité U830 « Cancer, hétérogénéité, instabilité et plasticité » au Centre de Recherche de l'Institut Curie. Le projet CASSIOPEIA a débuté le 1er septembre 2022. Le consortium de ce projet collaboratif est composé de l'Institut Curie, de l’Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne (ICMUB), de Roche et de l'Institut Roche.

Améliorer le diagnostic, le traitement et le pronostic du cancer du sein triple négatif

CASSIOPEIA vise à répondre aux besoins critiques non satisfaits en matière de diagnostic, de pronostic et de traitement du cancer du sein triple négatif (TNBC).

Parmi les 60 000 nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqués chaque année en France, le TNBC touche environ 15% des patientes, et trois quarts d'entre elles ne répondent pas au traitement. Défini comme une priorité de recherche en France par le "Plan Cancer 2021-2030", le TNBC est souvent diagnostiqué chez des femmes plus jeunes, avec un risque plus élevé de récidive métastatique précoce et une survie globale plus courte par rapport aux autres sous-types de cancer du sein.

Les défis les plus importants dans le cancer du sein triple négatif incluent (i) une meilleure prédiction de l'efficacité et de la résistance à l'immunothérapie, (ii) une détection et une cartographie plus précoce des métastases, et (iii) le développement de nouvelles options thérapeutiques pour améliorer significativement le traitement du TNBC qui repose actuellement sur la chimiothérapie conventionnelle.

Pour aborder ces questions, CASSIOPEIA s'appuie sur les résultats du laboratoire "Stress et cancer" dirigé par Fatima Mechta-Grigoriou, qui a identifié le rôle de différentes populations de fibroblastes associés au cancer (CAF) dans la croissance et la progression tumorale.

Contrairement aux cellules cancéreuses et aux cellules immunitaires, ces populations de CAF ne sont encore ciblées par aucun traitement, alors qu'elles participent directement à la propagation métastatique et à la résistance aux immunothérapies. En particulier, deux marqueurs spécifiques identifient deux populations distinctes de CAF : les CAF FAP+ impliqués dans la propagation métastatique du cancer du sein, et les CAF ANTXR1+ FAP+, qui sont prédictifs, au moment du diagnostic, de la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

CASSIOPEIA vise à traduire ces données consolidées et ces découvertes brevetées sur les CAF, qui ne sont pas encore exploitées dans la pratique clinique, en avancées réelles pour la prise en charge et le traitement des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif.

Les objectifs du RHU CASSIOPEIA

• Permettre aux patientes TNBC d'accéder à des immunothérapies innovantes et établir une nouvelle stratification des patientes sur la base d'une caractérisation multimodale sans précédent des tumeurs et de leur micro-environnement.

Un essai clinique de phase 2 (SKYLINE, promoteur Institut Curie, Pr François-Clément Bidard) a commencé le recrutement de patientes TNBC depuis Mars 2024 et propose un nouveau traitement aux patientes atteintes de TNBC précoce et métastatique, combinant des immunothérapies , l'atezolizumab (anti-PD-L1) et au tiragolumab (anti-TIGIT) à la chimiothérapie (Collab. Roche). Une période de surveillance de 6 semaines a été réalisées sur les 6 premières patientes de l’étude et ne montre aucune toxicité de dose, nous permettant de reprendre les recrutements de patientes. Un total de 160 patientes sera recruté dans le cadre de l’essai clinique SKYLINE sur les deux prochaines années. En combinant le profilage multi-omique des échantillons tumoraux annotés cliniquement, l'analyse radiomique des images TEP/CT FDG et FAPI, et les données cliniques avec des approches de machine learning (Collab. Institut Roche, Magnus Fontes), nous définirons de nouvelles caractéristiques associées à la rechute précoce, à la réponse et/ou à la résistance au traitement qui permettront une meilleure stratification des patientes et auront à terme un impact sur leur traitement et leur gestion clinique.

• Développer et valider de nouvelles méthodes de détection des métastases précoces et des rechutes.

Le suivi actuel des patientes TNBC à haut risque de rechute métastatique ne fait appel à aucune imagerie. Un essai clinique de phase 2 (SKYLINE, promoteur Institut Curie, Pr François-Clément Bidard) a été lancé en Q1 2024 pour évaluer une stratégie de surveillance basée sur l'utilisation d'un nouveau radiotraceur, le FAPI, détectant les CAF FAP+ par imagerie TEP/CT corps entier (Collab. Irène Buvat). En effet, le nouveau radiotraceur FAPI, qui vise à compléter le traceur FDG actuellement utilisé en routine, sera utilisé pour cartographier les lésions métastatiques. La combinaison de la TEP FAPI et FDG devrait améliorer considérablement la surveillance des patientes atteintes d'un TNBC à haut risque, en réduisant le taux de rechute avec altération de l'état général, permettant ainsi des thérapies plus efficaces.

• Identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles

En analysant les échantillons de tumeurs collectés au cours de l'essai SKYLINE à l'aide de technologies multi-omiques de pointe, telles que le séquençage de l'ARN à l'échelle de la cellule unique et en bulk, ainsi que la transcriptomique spatiale, nous caractériserons l'hétérogénéité des tumeurs (comporenant les cellules tumorales et leur microenvironnement) au moment du diagnostic et décrirons leur plasticité tout au long du traitement. Les nouvelles caractéristiques biologiques identifiées seront validées par la réalisation d'essais fonctionnels, y compris grâce aux dispositifs microfluidiques innovants imitant les tumeurs en trois dimensions. Cela permettra de révéler de nouveaux points de vulnérabilité du microenvironnement tumoral à cibler chez les patientes atteintes de TNBC et d'anticiper ainsi les mécanismes de résistance, notamment au nouveau traitement anti-TIGIT & anti-PD-L1.

• Développer de nouvelles options thérapeutiques pour lutter contre les CAF ANTXR1+ impliqués dans la résistance à l'immunothérapie.

Parmi les CAF FAP+, ceux qui sont positifs pour ANTXR1 (CAF FAP+ ANTXR1+) sont associés à une résistance aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, alors que les CAF FAP+ ANTXR1- ne le sont pas. Notre objectif est donc de développer des agents ciblant ANTXR1. CASSIOPEIA fournira les résultats du premier essai chez l'homme pour l'agent thérapeutique ciblant ANTXR1, ainsi que pour son agent compagnon (anticorps anti-ANTXR1 marqué) pour l'imagerie TEP/CT (Collab. Franck Perez). Cela offrira une nouvelle option thérapeutique aux patientes identifiées comme résistantes à l'immunothérapie.

Les Work Packages du projet CASSIOPEIA

Des activités de diffusion ainsi que des programmes de formation et d'enseignement seront mis en place pour promouvoir les résultats du projet et maximiser les impacts socio-économiques attendus. Différents aspects de CASSIOPEIA ont été présentés lors de plusieurs Cours Internationaux organisés à l’Institut Curie (avec l’aide de l’Unité de formation de l’Institut Curie): la 5e édition (octobre 2022) et la 6^e édition (octobre 2024) du Cours International sur les Cancers du Sein : de la biologie à la clinique, (Collab. Anne Vincent-Salomon) et la 3^e édition du cours théorique et pratique en Radiomique (Collab. Irène Buvat).

Le conseil de gestion du projet est composé de Fatima Mechta-Grigoriou, coordinatrice du projet, François-Clément Bidard, oncologue médical PU-PH responsable des essais cliniques, et Agathe Peltier, cheffe de projet.

CASSIOPEIA apportera un véritable changement de paradigme dans la prise en charge des patientes à haut risque de rechute et offrira des bases solides pour le développement de futurs traitements profitant à toutes les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif, et potentiellement à d'autres cancers.

6^e édition du Cours International sur les Cancers du Sein : de la biologie à la clinique (Institut Curie, Paris) : Il est encore temps de s'inscrire !

International Scientific and Advisory Board (ISAB)

Le RHU CASSIOPEIA a bénéficié d’une aide de l'Etat Français gérée par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme d’Investissements d’Avenir (PIA) portant la référence n° ANR-21-RHUS-0002.