Cellules myéloïdes et immunité

Les cellules myéloïdes sont des cellules extrêmement plastiques dotées d’abondantes fonctions dans de nombreux organes. De plus, elles jouent un rôle central dans l’immunité innée et représentent probablement la forme la plus ancienne d’immunité cellulaire contre les agents pathogènes et les cellules tumorales.

Notre objectif général est de déchiffrer les mécanismes moléculaires qui régulent l'interaction entre les cellules myéloïdes, les virus et les tumeurs. Les recherches du laboratoire se concentre actuellement s’articulent des 2 axes suivants.

• 1. Macrophages et virus : une relation complexe et riche d’enseignements

Dans de nombreux tissus et muqueuses, les macrophages constituent la première ligne de défense contre une grande variété de virus et représentent un bras efficace de notre immunité innée. Paradoxalement, de nombreux virus et agents pathogènes parviennent à se répliquer dans les macrophages. Le laboratoire se concentre actuellement sur les questions suivantes :

• i) Comment les cellules myéloïdes détectent-elles les virus, et comment cette détection est-elle régulée ?
• ii) Comment les virus peuvent-ils se répliquer dans les cellules myéloïdes malgré les nombreuses défenses et réponses cellulaires qu'ils suscitent ?

Nous avons maintenant étendu nos recherches à d'autres virus que le VIH-1 afin de comprendre comment les macrophages font face à de nombreux pathogènes pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de défense inconnus.

Benaroch Lab

Figure 1: Immunofluorescence par microscopie confocale de macrophages primaires humains infectés par le VIH-2. Actine (phalloïdine en violet), noyau (DAPI en bleu turquoise), HIV-2 (en jaune). Voir les nombreux syncitia induits par le HIV-2.

Figure 2: Imagerie par microscopie confocale de macrophages primaires humains infectés par le VIH-1 (en vert) et transduits par Life-act cherry (en rouge). On voit en vert les compartiments où s’accumulent les virions et en rouge les nombreux podosomes.

• 2. Analyse de la régulation et de la fonction des macrophages au sein des tumeurs solides

Les macrophages sont généralement abondants dans les tumeurs solides où ils exercent de nombreuses activités pro-tumorales. Un réseau complexe d'interactions se produit dans le microenvironnement tumoral entre les macrophages et d'autres populations cellulaires (fibroblastes, lymphocytes T), qui reste en grandes parts à déchiffrer à l'échelle moléculaire et spatiale.

Nous étudions l'impact des cellules tumorales et myéloïdes les unes sur les autres dans des systèmes biologiques minimalistes qui nous permettent de modéliser mathématiquement leur comportement et d’analyser la nature de leurs interactions.

Nos modèles in vitro en 3D, analysés en temps réel, permettent d'étudier et de manipuler l'interaction entre les cellules myéloïdes et stromales, ainsi que les cellules tumorales et T cytotoxiques. Dans ce contexte, nous analysons les cellules myéloïdes immunosuppressives et développons des moyens de manipuler les macrophages pour améliorer la réponse immunitaire anti-tumorale à des fins thérapeutiques.

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Figure 3: Imagerie en 3D après clearing de sphéroïdes par microscopie à épifluorescence. 2500 cellules GFP de tumeur du poumon ont été cultivés pendant plusieurs jours. Les noyaux sont colorés au DAPI (en bleu) et les cellules tumorales expriment consititutivement la GFP (en violet). La procédure de clearing permet d’imager l’entièreté du sphéroïde sans perte de signal à l’intérieur.

Benaroch Lab

Figure 4: Imagerie en 3D après clearing de sphéroïdes par microscopie à épifluorescence. 2500 cellules GFP de tumeur du poumon ont été cultivés pendant plusieurs jours en présence de macrophages (en violet). Les noyaux sont colorés au DAPI (en bleu).

• Collaborations

Au sein de l’INSERM U932

• Helene Salmon : Crosstalk between myeloid cells and stroma in lung cancers
• Ana-Maria Lennon : Biomechanical activation of macrophages
• Enzo Poirier : Macrophage resistance to viral infections
• Nicolas Manel : Molecular interactions at the Capsid level of HIV-1 and -2
• Eliane Piaggio : Manipulations of the anti-tumor immune response

A l’extérieur

• Miriam Merad Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
• Florent Ginhoux Singapore Immunology Network (SIgN), A*STAR, Singapore