Présentation
L'objectif de notre laboratoire est de comprendre la pathologie moléculaire des cancers du sein pour proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous évaluons le bénéfice thérapeutique de cibler des enzymes catalysant des modifications post-traductionnelles qui sont surexprimées/activées dans les cancers du sein par rapport aux tissus mammaires normaux. Nous nous focalisons a actuellement sur l’étude des protéines arginine méthyltransférases (PRMTs).
L'objectif de notre laboratoire est de comprendre la pathologie moléculaire des cancers du sein pour proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous évaluons le bénéfice thérapeutique de cibler des enzymes catalysant des modifications post-traductionnelles qui sont surexprimées/activées dans les cancers du sein par rapport aux tissus mammaires normaux. Nous nous focalisons a actuellement sur l’étude des protéines arginine méthyltransférases (PRMTs).
Les cancers du sein représentent le premier cancer chez la femme avec environ 50 000 nouveaux cas par an en France, et 1,7 million dans le monde. Le cancer du sein dit «triple-négatifs» (TNBC), en raison de l’absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone et de la surexpression du récepteur Her2, est le sous-type de cancer du sein le plus agressif et le plus difficile à traiter. Bien que les patientes atteintes d’un cancer du sein TNBC répondent initialement bien aux chimiothérapies, elles sont sujettes à un taux élevé de rechutes résultant de cellules tumorales résistantes aux médicaments, et de formation de métastases. Leur hétérogénéité inter- et intra-tumorale caractéristique est responsable de la difficulté à identifier des stratégies de traitement efficaces. C’est pourquoi très peu de thérapies ciblées (inhibiteurs de PARP, immunothérapie, sacituzumab govitecan) ont été approuvées par la FDA (Food and Drug Administration), et uniquement pour un petit nombre de patientes TNBC. Par conséquent, notre objectif est d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour proposer des thérapies ciblées pour un plus grand nombre de patientes TNBC et éviter la rechute et la formation de métastases.
Pour atteindre cet objectif, nous avons réalisé des puces (ADN, ARN, microARN et protéines) sur une cohorte de 200 échantillons comprenant des biopsies des différents sous-groupes de cancer du sein, des tissus mammaires sains et des lignées cellulaires TNBC. Des analyses bioinformatiques ont identifié de nombreuses cibles thérapeutiques candidates, notamment des enzymes permettant de modifier les protéines au niveau post-traductionnel. Les modifications post-traductionnelles (PTM) régulent de nombreux processus biologiques tels que l'expression des gènes, les interactions protéine-protéine, la localisation subcellulaire, la stabilité des protéines et les voies de signalisation. La dérégulation des enzymes contrôlant les PTM est caractéristique des cancers et peut conduire à la stimulation de voies oncogéniques, comme la voie PI3K/AKT qui est activée dans de nombreux types de cancer. Nous nous sommes concentrés dans un premier temps à étudier des kinases (PI3K/AKT, TTK, AXL et PLK1), et l'une de nos études (TTK) a abouti à un essai clinique de phase I/II mené par une pharma. Nous avons également évalué le potentiel thérapeutique de cibler la voie de signalisation WNT, qui est régulée par de nombreuses PTM, activée dans les TNBC, et impliquée dans la résistance aux médicaments.
Certaines protéines méthyltransférases sont surexprimées dans différents types de cancer, dont les cancers du sein, et sont considérées depuis peu comme de nouvelles cibles thérapeutiques très prometteuses. Les protéines méthyltransférases catalysent le transfert de groupement(s) méthyle sur une arginine (protéine arginine méthyltransférases, PRMTs) ou une lysine (lysine méthyltransférases, KMTs) de leurs substrats (histones et de nombreuses protéines nucléaires et cytosoliques). Les PRMTs régulent la transcription, l'épissage alternatif, le développement embryonnaire, la réparation de l'ADN, les propriétés des « cellules souches cancéreuses » résistantes aux drogues, la migration et l'invasion. Notre laboratoire se concentre actuellement sur l’étude de plusieurs PRMTs qui sont surexprimées dans les TNBC par rapport aux tissus mammaires normaux. Nous évaluons le potentiel thérapeutique de les cibler, seules, ou en combinaison avec des médicaments (chimiothérapies et thérapies ciblées) actuellement utilisés pour traiter les patientes présentant un cancer du sein TNBC. Nous nous employons également à mieux caractériser leurs fonctions en recherchant leurs partenaires/substrats et en examinant l'impact fonctionnel de leur méthylation.
BCBG est situé dans le Département de Recherche Translationnelle depuis sa création en 2005 et est co-affilié depuis 2021 à l'Unité Biologie Cellulaire et Cancer (CNRS UMR144) au sein de l'équipe du Dr Philippe Chavrier (Dynamique des membranes et du cytosquelette).
Mots clés : cancer du sein ; cancer du sein triple-négatifs ; cible thérapeutique ; modifications post-traductionnelles ; phosphorylation ; protéine kinase ; méthylation des protéines ; protéine arginine méthyltransférase; PTM; PRMTs; KMTs; CARM1; PRMT1; PRMT5
