Des variants génétiques prédisposants aux néoantigènes tumoraux publics (partagés entre les patients) dans le mélanome uvéal

Le projet "Des variants génétiques prédisposants aux néoantigènes tumoraux publics (partagés entre les patients) dans le mélanome uvéal" est soutenu par le Secrétaire adjoint à la défense pour les affaires sanitaires approuvé par le ministère américain de la défense dans le cadre de l’appel à projets « Rare Melanomas Focused Program Award », sous le No. HT9425-23-1-0722. Le projet bénéficie d'une subvention de 1.9M$ pour une durée de 4 ans depuis septembre 2023 et est coordonné par le Dr. Marc-Henri Stern, chef de l'équipe Réparation de l'ADN et Mélanome Uvéal (D.R.U.M) au sein de l'unité U830 du Centre de Recherche de l'Institut Curie. Il comprend 3 sous-projets dirigés par le Dr Marc-Henri Stern, le Dr Manuel Rodrigues et le Dr Olivier Lantz. Le consortium comprend également le Melanoma Patients Network Europe (MPNE), représenté par le Dr. Bettina Ryll et Jo Gumbs.

Les mélanomes n'affectent pas seulement la peau. Ils apparaissent également dans la partie interne de l'œil, appelé mélanome uvéal. Chaque année en France, environ 750 nouveaux patients sont diagnostiqués avec un mélanome uvéal, et 3 500 patients aux États-Unis. Ce type de cancer peut, le plus souvent, être traité efficacement lorsqu'il est localisé dans l'œil, mais un tiers voire la moitié des patients vont développer des métastases, principalement dans le foie qui limitent considérablement les options thérapeutiques et assombrissent le pronostic.

Le programme de recherche permettra d'apporter des réponses à des questions cruciales telles que : pourquoi le mélanome uvéal touche-t-il certaines personnes et pas d'autres ? Comment se développe-t-il ? Comment le système immunitaire le reconnaît-il ?

Dans le cadre du projet, de nouveaux outils uniques seront développés afin d'étudier au mieux le mélanome uvéal dans le but de pouvoir trouver de nouveaux traitements. Ces travaux auront un impact considérable tant sur la communauté scientifique que sur les patients et leurs proches.

Le programme de recherche porte sur trois sujets cruciaux :

 

Prédisposition génétique au mélanome uvéal

Le mélanome uvéal est plus fréquent chez les personnes d'origine européenne. Cette incidence accrue n'est pas liée à l'exposition au soleil ou au mode de vie. En outre, certaines familles présentent une incidence élevée et inattendue de mélanome uvéal. Ces observations suggèrent que des variants génétiques, transmis (hérités) des parents aux enfants, peuvent entraîner un risque plus élevé de développer un mélanome uvéal.

En étudiant un grand nombre d'échantillons de patients, les recherches permettront d'établir une liste complète de facteurs de risque génétiques cliniquement pertinents. Cela permettra de mieux comprendre la maladie : pourquoi les personnes d'ascendance européenne sont-elles 10 fois plus à risque ? Pourquoi certains patients développent-ils un mélanome uvéal agressif avec un risque élevé de métastases, alors que d'autres ont une évolution plus favorable ? Les gènes mutés qui seront découverts, seront analysés à l'avenir chez tous les patients atteints d'un mélanome uvéal et leurs proches. Un nouveau type de test sera également développé dans le cadre du projet, à partir d'un simple échantillon de sang, qui permettra aux médecins d'estimer le risque pour un patient de développer des métastases et d'adapter le suivi en conséquence.

 

Transformation oncogène de mélanocytes sains en mélanomes

Les mélanocytes normaux de l'œil peuvent se transformer en mélanome uvéal avec un risque élevé ou faible de rechute métastatique. Les résultats récents des équipes engagées dans le projet indiquent que cette transformation en mélanome uvéal à haut ou à faible risque dépend largement des caractéristiques héréditaires. Comprendre comment les mélanocytes normaux de l'œil se transforment en mélanome uvéal est un aspect essentiel de la compréhension de la maladie elle-même.

Des mélanocytes normaux de patients énucléés seront isolés et transformés en introduisant les altérations génétiques spécifiques observées dans les mélanomes uvéaux à haut ou à bas risque. Ils seront ensuite comparés aux cellules du mélanome uvéal provenant des mêmes patients ce qui permettra d'évaluer leurs caractéristiques biologiques et leur agressivité. La compréhension de ces premières étapes de la formation du mélanome uvéal apportera les connaissances nécessaires au développement de stratégies thérapeutiques innovantes. Les mélanocytes transformés qui seront obtenus représentent des outils de recherche précieux qui seront partagés avec la communauté scientifique.

 

Réponse immunitaire aux cellules de mélanome uvéal

Les mutations dans les cellules cancéreuses peuvent créer des protéines anormales, appelées néoantigènes spécifiques de la tumeur, qui peuvent être reconnues par les cellules immunitaires du patient. Ces néoantigènes sont des cibles puissantes pour les vaccins thérapeutiques et autres immunothérapies qui visent à générer ou à amplifier la réponse immunitaire du patient contre la tumeur. Le mélanome uvéal se caractérise par un taux de mutation extrêmement faible. Malgré la rareté des sources classiques de néoantigènes tumoraux, les équipes ont démontré la présence d'une réponse immunitaire chez les patients atteints d’un mélanome uvéal métastatique. Cependant, les néoantigènes reconnus dans ces cas ne sont pas encore identifiés.

En utilisant des échantillons de tumeurs de patients et des cellules immunitaires du sang, des lignées cellulaires de mélanome uvéal et des tumeurs greffées chez la souris, de nouveaux néoantigènes spécifiques au mélanome uvéal qui sont partagés entre les patients, et communs ou spécifiques aux différents sous-types de mélanome uvéal pourront être découverts. La réponse immunitaire systémique (sanguine) à ces néoantigènes à différents stades de la maladie sera également analysé afin de démontrer leur pertinence clinique. Ces néoantigènes forment le point de départ pour des vaccins thérapeutiques et d'autres immunothérapies pour tous les sous-types de mélanome uvéal.

Le programme de recherche répondra à des questions clés qui bénéficieront directement aux patients. Par le biais de l'association de patients MPNErare, les patients atteints de mélanome uvéal seront impliqués et informés tout au long du projet et comprendront mieux comment la maladie émerge, s'ils doivent s'inquiéter ou non pour leurs proches, comment leur système immunitaire peut être stimulé pour reconnaître et combattre la tumeur et, en général, comment la recherche fondamentale et translationnelle contribue à une meilleure prise en charge des patients.

 

Contact :
Coordinateur : Dr. Marc-Henri Stern
Responsable de projet : Dr. Manuel Rodrigues
Responsable de projet : Dr. Olivier Lantz
Chef de projet : Dr. Leanne de Koning
Association de patients européenne : Melanoma Patient Network Europe