Immunologie : comment le lapin éclaire d’un jour nouveau le système immunitaire

Ils ont valu le Prix Nobel de médecine en 1980 à Jean Dausset. Ils, ce sont les molécules du complexe majeur d’histocomptabilité (CMH). Ces molécules présentent aux lymphocytes T, communément appelés globules blancs, des fragments – antigènes – provenant de microbes potentiellement dangereux et devant être éliminés. Les CMH porteurs d’un antigène sont reconnus par un récepteur, nommé TCR, des lymphocytes T. Ainsi activés, les lymphocytes se multiplient. Tous ? Non ! Les lymphocytes MAIT - qui tirent leur nom Mucosal-Associated Invariant T cells de leur localisation préférentielle au niveau des muqueuses -, sont très abondants dans l'organisme, même en l'absence d'antigènes.

Ce n’est pas là la seule originalité de ces lymphocytes découverts par l’immunologiste Olivier Lantz à l’Institut Curie. Présents uniquement chez les mammifères, ils ne reconnaissent que les bactéries et les levures. Leur TCR reconnaît très peu d'antigènes, uniquement un précurseur de la vitamine B2 qui n'est présent que chez ces organismes. Le TCR de ces MAIT est très peu variable, contrairement à ceux d’autres lymphocytes. C’est pourquoi on le qualifie d’invariant. En outre, les lymphocytes MAIT ne sont pas activés par un CMH habituel dit classique, mais par le plus conservé d'entre eux, la molécule MR1, identique à 90 % entre la souris et l’homme.

Immunologie et évolution

S'agit-il d'un récepteur ancestral ? Quelle a été son évolution entre les différentes espèces ? Autant de questions dont les réponses aideront les immunologistes dans leur quête incessante pour mieux comprendre le système immunitaire et, à terme, le dompter et l'utiliser pour lutter contre des maladies comme le cancer. L’équipe d’Olivier Lantz vient de montrer que MR1 est apparu il y a 170 millions d’années et a peu évolué depuis chez les mammifères.

"Ce récepteur a toutefois disparu chez trois familles de mammifères. Il est absent ou non fonctionnel chez les carnivores, le lapin et le tatou, note Olivier Lantz, médecin immunologiste, responsable du laboratoire d’immunologie clinique et d’une équipe de recherche en immunologie à l’Institut Curie. De manière étonnante, la molécule TRAV, composante du TCR qu’active MR1, est également absente chez ces espèces." Il n’en fallait pas plus aux scientifiques pour parler d'un phénomène de co-évolution.

Toutefois le lapin n’avait pas fini de les surprendre. Celui-ci ne possède ni MAIT, ni lymphocytes NKT, une autre famille de lymphocytes activés par un CMH non conventionnel qui évolue peu entre espèces. Or, si les MAIT, sont en faible nombre dans une espèce, comme c’est le cas chez la souris, les NKT y sont généralement abondants. Les espèces chez lesquelles MR1 est absent ont donc compensé ce manque par l’essor d’un autre complexe majeur d’histocomptabilité, nommé MHX. Il présente probablement des composés microbiens de faible diversité à un autre type de TCR. "Il existe une variété beaucoup plus large qu’escomptée de lymphocytes invariants T et de mécanismes pour les activer", résume l’immunologiste. L'étude de ces mécanismes chez les requins, les reptiles, les oiseaux... permettrait de reconstruire un "arbre phylogénétique" des différentes familles de lymphocytes, de TCR et de molécules du CMH non conventionnel. "Nul doute que ces découvertes nous ouvrirons de nouvelles perspectives sur les mécanismes de reconnaissance des antigènes et de sensibilisation des lymphocytes T", poursuit Olivier Lantz. Sans oublier les nombreuses questions en suspens autour des MAIT : est-ce que leur fréquence et leur nombre varient en présence de tumeurs ? En outre, leur abondance et la possibilité de les stimuler avec un composé unique en fait également un bon candidat pour améliorer la réponse des vaccinations anti-tumorales Autant de sujets qui intéressent tout particulièrement l’équipe Lymphocytes CD4+, lymphocytes T innés et cancer d’Olivier Lantz qui rejoindra d’ailleurs en novembre le centre d’immunothérapie des cancers de l’Institut Curie. Dirigé par Sebastian Amigorena, ce nouveau centre réunira les chercheurs et les médecins autour de cette thématique qui occupe une place phare dans le projet 2015-2020 de l’Institut Curie.

En savoir plus

Restricting nonclassical MHC genes coevolve with TRAV genes used by innate-like T cells in mammals
Pierre Boudinot, Stanislas Mondot, Luc Jouneau, Luc Teyton, Marie-Paule Lefranc, and Olivier Lantz
PNAS, doi:10.1073/pnas.1600674113, 11 mai 2016