Comment nos cellules transmettent-elles leur patrimoine épigénétique ?

Grâce à des approches expérimentales innovantes, l’équipe de Raphaël Margueron à l’Institut Curie lève le voile sur des mécanismes qui régissent la « mémoire épigénétique » de nos cellules. Publiée dans Nature Genetics le 15 novembre 2021, cette étude permettra notamment de mieux appréhender l’action de certaines épidrogues utilisées en cancérologie.

Les diverses cellules qui nous composent, bien que toutes dotées du même patrimoine génétique, maintiennent durablement les fonctions spécialisées qu’elles ont acquises au cours du développement. Ainsi, nos cellules gardent en mémoire l’état – actif ou inactif – de chaque gène au sein d’un type cellulaire donné. Ce statut (actif ou non) constitue une information épigénétique qui dépend principalement de l’action de facteurs présents au sein du noyau (facteurs de transcription diffusant librement dans le noyau) et/ou de modifications chimiques de la chromatine au niveau des gènes. Mais comment s’effectue la transmission de telles informations épigénétiques lors de la division cellulaire ?

Grâce à des techniques de séquençage haut-débit et d’expérimentations ciblées faisant appel aux outils CRISPR/Cas9, l’équipe de Raphaël Margueron à l’Institut Curie (Mécanisme de répression par les protéines Polycomb / CNRS, Inserm, Institut Curie) a exploré les mécanismes par lesquels cette mémoire épigénétique peut être transmise en étudiant les complexes Polycomb (et notamment le complexe incluant EZH2) qui sont impliqués dans des modifications spécifiques de la chromatine. Jusqu’à présent, la communauté scientifique supposait que des complexes moléculaires très spécifiques – en particulier les Polycomb – effectuaient une sorte de « photocopie » des modifications de la chromatine entre chaque division. Aujourd’hui, les travaux menés à l’Institut Curie remettent en cause cette hypothèse et proposent un tout autre modèle.

Dans cette mémoire épigénétique, nos résultats confirment le rôle des protéines Polycomb qui sont retrouvées chez de très nombreuses espèces et qui sont dérégulées dans un certain nombre de cancers. Cependant, nous remettons profondément en cause le mécanisme sous-jacent tel qu’admis par les spécialistes depuis de nombreuses années

, explique Daniel Holoch, post-doctorant à l’Institut Curie et premier auteur de l’étude

Les observations des chercheurs suggèrent que la mémoire épigénétique liée aux protéines Polycomb repose sur la compétition entre facteurs de transcription et modifications de la chromatine. Ce nouveau modèle de régulation explique comment la cellule parvient à changer de façon durable l’état d’un gène en réponse à un signal transitoire. Dans ce processus, les scientifiques ont précisé la fonction de certaines protéines Polycomb dont l’enzyme EZH2.

Or, EZH2 est une cible thérapeutique importante en cancérologie car des inhibiteurs de l’enzyme sont utilisés dans le traitement des lymphomes. Ces nouveaux résultats apportent donc un nouvel éclairage sur l’action à long terme des épidrogues.

Afin de comprendre si la mémoire épigénétique de l’état d’expression d’un gène résulte uniquement de l’action de facteurs de transcription au sein du noyau ou à l’inverse dépend de processus moléculaires agissant localement, des cellules exprimant un gène d’intérêt ont été fusionnées à d’autres dans lesquelles ce même gène était inactif. Si les allèles exprimés conduisent à l’activation des allèles initialement silencieux, cela signifie que la régulation de la mémoire passe par des facteurs de transcription. Si à l’inverse chaque allèle conserve son état initial, on en déduit que la mémoire épigénétique est physiquement associée au gène. Dans l’image ci-dessus, le noyau des cellules est marqué en bleue, le cytosquelette en rouge. La présence d’un seul noyau par cellule montre que la fusion cellulaire a bien eu lieu.